抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸敷料治療中度尋常痤瘡臨床療效分析

張蕊娜，徐 薇，李 妍，趙 會，李鄰峰，趙俊英

痤瘡是一種累及毛囊、皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，國內(nèi)報道11～30歲年齡段的人群中痤瘡發(fā)病率約為70%～87%[1]。皮損通常表現(xiàn)為粉刺、炎癥性丘疹，嚴重者可出現(xiàn)囊腫及結(jié)節(jié)，預(yù)后易遺留色素沉著斑、萎縮性或增生性瘢痕。有研究表明，抗菌肽具有抗微生物、抗炎的作用，因此筆者所在科室于2014年12月—2015年6月采用含有抗菌肽的抗菌性敷料對中度痤瘡患者進行治療，觀察其療效及安全性，同時應(yīng)用過氧化苯甲酰作為對照組，比較兩者療效差異，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年12月—2015年6月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科門診的中度痤瘡患者80例，隨機分為試驗組和對照組，各40例。其中男45例，女35例，年齡為12～30歲，平均（21.8±7.3）歲。試驗組與對照組患者的年齡、病程及病情輕重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.169，P＞0.05），兩組具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合中度尋常痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，即按照Pillsbury改良分類法Ⅱ～Ⅲ級患者。②自愿參加本臨床觀察并簽署知情同意書，未成年人在其監(jiān)護人陪同下簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①已知對實驗用藥過敏者；②4周內(nèi)口服過治療尋常痤瘡的抗生素或異維A酸類藥物者；③4周內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素者；④2周內(nèi)局部外用治療痤瘡的藥物或行局部物理治療者；⑤妊娠、擬妊娠和哺乳期婦女患者。本試驗經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 芙清抗菌功能性敷料（貼）為試驗組用藥（吉林省藍鼎陸和科技有限公司生產(chǎn)，北京安德普泰醫(yī)療科技有限公司資助和提供）。產(chǎn)品主要由抗菌修復(fù)液和敷料（無紡布制成）、防黏膜貼片組成?？咕迯?fù)液主要成分：抗菌肽（濃度為0.1‰）、透明質(zhì)酸（濃度為5%）、甘油、去離子水等，其中抗菌肽為temporin抗菌肽，提取于東北林蛙皮的黏膜細胞 。每晚清潔面部后將抗菌性敷料覆蓋于整個面部，停留15～30 min后去除，每日1次。對照組采用5%過氧化苯甲酰凝膠（商品名：班賽，法國高德美國際制藥公司），每晚臨睡前清潔面部，然后用5%過氧化苯甲酰凝膠涂于患處，每日1次。

兩組療程均為4周，每周復(fù)診1次，復(fù)診時應(yīng)用同一照相設(shè)備進行拍照，分別對炎性皮損及非炎性皮損進行計數(shù)，計算治療結(jié)束后總有效率，同時進行研究者總體評估（investigator's global assessment，IGA）評分。

1.4.2 療效評價 ①臨床療效評價：分別計算各組炎性皮損與非炎性皮損改善情況，同時計算治療結(jié)束后有效率。皮損減退率=（治療前總數(shù)量-治療后總數(shù)量）/治療前總數(shù)量×100%。痊愈：皮損減退率≥90%；顯效：60%≤皮損減退率＜90%；有效：20%≤皮損減退率＜60%；無效：皮損減退率＜20%。有效率=痊愈率+顯效率。②IGA評分[2]：針對炎性及非炎性病變程度進行整體評估，共分為6個級別：0級為皮膚光潔，沒有任何炎性或非炎性病變；1 級為皮膚幾乎光潔，罕有非炎性病變，且小的炎性病變不超過1個；2 級為輕度，有一些非炎性病變，且僅有少數(shù)炎性病變（僅為丘疹、膿包，無結(jié)節(jié)性病變）；3 級為中度，有多個非炎性病變，并且可能有一些炎性病變，但小的結(jié)節(jié)性病變不超過1個；4 級為重度，有多個非炎性和炎性病變，但僅有少數(shù)結(jié)節(jié)性病變；5 級為極重度，有多個非炎性和炎性病變，且有多個結(jié)節(jié)囊腫性病變 。③ 安全性評估：用藥后，每次隨訪記錄全身及局部不良反應(yīng)的發(fā)生時間、處理與轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用率表示，應(yīng)用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較應(yīng)用t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎性皮損與非炎性皮損比較

兩組患者炎性皮損個數(shù)治療前無明顯差異，治療7 d后兩組患者炎性皮損個數(shù)改變?nèi)晕匆娒黠@差異；治療14 d及28 d后試驗組患者炎性皮損個數(shù)與對照組相比明顯減少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。第7天、14天、28天非炎性皮損減少情況在兩組之間未見明顯差異，但兩組第14天及第28天與基線相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 兩組炎性皮損改善情況比較

表2 兩組非炎性皮損改善情況比較

2.2 兩組患者臨床療效

試驗組與對照組治療結(jié)束后（28 d）有效率分別為55.0%、32.5%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療結(jié)束后有效率比較 [例（%）]

2.3 兩組患者總體評估評分比較

兩組患者總體評估評分中，第7天與基線比較均未見明顯變化；而第14天、第28天與基線比較均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組之間相比無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。IGA評分于治療后第14天、第28天試驗組明顯低于基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P14=0.036，t14=4.142；P28=0.000，t28=8.429）（圖1）；同時，對照組治療后第14天、第28天也明 顯 低 于 基 線（P14=0.041，t14=3.142；P28=0.012，t28=6.214），試驗組IGA評分降低更為明顯，但與對照組相比差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 IGA改善情況

2.4 試驗組治療前后皮損對比

試驗組患者于治療前及治療后在同一設(shè)備下進行拍照記錄，治療后炎癥性皮損數(shù)量明顯減少（圖2，圖3），但對于非炎癥性皮損的影響不大（圖4）。

圖2 試驗組患者治療前后臨床表現(xiàn)

圖3 試驗組患者治療前后臨床表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)

研究中試驗組所有患者無任何不適反應(yīng)，對照組5例受試者在治療開始出現(xiàn)產(chǎn)品不耐受現(xiàn)象，可能是刺激反應(yīng)，未予特殊處理癥狀自行消失。

3 討論

痤瘡是皮膚科常見病，多發(fā)病，其發(fā)生主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管堵塞、細菌感染和炎癥反應(yīng)等因素密切相關(guān)。人體進入青春期后體內(nèi)雄激素迅速增高，促進皮脂腺產(chǎn)生大量皮脂，同時毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化造成導(dǎo)管堵塞，皮脂排出障礙，形成粉刺，而毛囊皮脂腺中的痤瘡丙酸桿菌增殖最終誘導(dǎo)并加重炎癥反應(yīng)，形成炎性丘疹或膿腫等皮損。外用及口服抗生素可以減輕痤瘡炎癥反應(yīng)，但近年來由于抗生素的廣泛應(yīng)用，使得某些國家的耐藥高達60%[3]。

研究發(fā)現(xiàn)抗菌肽也具有抗微生物、抗炎作用，抗菌肽是一種由機體抵御病原微生物而產(chǎn)生的具有抗生物活性的小分子多肽物質(zhì)，由20～60個氨基酸殘基組成，具有強堿性、熱穩(wěn)定性以及廣譜抗菌等特點[4]。在皮膚上發(fā)現(xiàn)的抗菌肽是一類具有除菌功能的小分子物質(zhì)[5]。人類皮膚抗菌肽主要包括兩種：cathelicidins家族和防御素家族，主要由角質(zhì)形成細胞和炎性細胞產(chǎn)生[6,7]?？咕哪芷茐奈⑸锏募毎?，刺激和加強宿主的先天性免疫和特異性免疫[6]，具有廣譜的抗菌活性，對真菌、細菌、病毒、寄生蟲均具有抑制作用[5]，是第一道防線上阻止?jié)撛诓≡w入侵的最直接力量。近年來，由于抗菌肽的抑菌性及較低的細菌耐藥性，已經(jīng)有希望成為傳統(tǒng)抗生素的替代治療藥物，并且逐漸應(yīng)用到痤瘡患者中。Melo等[8]應(yīng)用鹽酸奧米加南（omiganan pentahydrochloride，2.5%溶液）的抗菌肽外用于中至重度面部痤瘡患者6周，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 試驗組患者治療前后臨床表現(xiàn)

抗菌肽治療痤瘡具體的作用機制尚未完全明了，Chronnell等[9]應(yīng)用原位雜交和免疫組化方法檢測顯示人β-防御素1（hBD-1）和人β-防御素2（hBD-2）在健康人表皮上層、毛囊外毛根鞘、毛囊皮脂腺管和皮脂腺體均有表達，而在痤瘡皮損及皮損周圍hBD-2的表達顯著上調(diào),尤以膿皰性損害為甚，hBD-1的表達沒有顯著上調(diào)，因此認為hBD-2與痤瘡炎癥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，而參與了尋常痤瘡的發(fā)病機制。也有研究認為某些抗菌肽如β-防御素不僅能在角質(zhì)形成細胞中表達，而且在皮脂腺腺體細胞中表達，并能殺滅痤瘡丙酸桿菌。它們不僅能抑制痤瘡丙酸桿菌的定植，而且能夠抑制前炎性細胞因子的釋放，以及刺激抗炎性細胞因子的釋放[10]。

筆者應(yīng)用芙清抗菌功能性敷料（其成分為temporin抗菌肽，提取于東北林蛙皮的黏膜細胞）觀察其對痤瘡的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對以炎性皮損為主要表現(xiàn)的痤瘡療效較好，而對以非炎性皮損為主要表現(xiàn)的痤瘡效果欠佳。原因一方面可能是閉合性粉刺未暴露于皮膚表面，抗菌肽未作用到炎性部位導(dǎo)致效果欠佳；另一方面，有研究表明粉刺皮損中抗菌肽cathelicidin（人或其他哺乳動物的機體能產(chǎn)生一種內(nèi)源性抗菌多肽類物質(zhì)，上皮細胞所產(chǎn)生）的表達低于在丘疹、膿皰 中的表達[11]。這也從另一個角度說明了抗菌肽在痤瘡的發(fā)病機制中起著重要的作用。

傳統(tǒng)抗生素是消除微生物生長或生存必不可少的條件，如使酶失活變性，來達到殺菌的目的，細菌只要改變一種基因就足以抵抗此類抗生素的攻擊。而抗菌肽則是通過中和電荷的方法與細菌細胞膜相互作用，以此穿透殺死細菌，極大的減少了細菌產(chǎn)生耐藥的可能[12]。本臨床試驗不足之處在于療效觀察時間較短，長期療效有待進一步觀察，且需增加基礎(chǔ)實驗以了解其作用機制。