陳曉軼 朱永杰 索軍芳 王 莉 陳國(guó)洪

河南省兒童醫(yī)院 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450000

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia telangiectasia，A-T)又稱Louis-Bar綜合征，為一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)生率1/40 000～1/100 000[1]，是累及神經(jīng)、血管、皮膚、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病，1926年SYLLABA和HENNER等首先報(bào)道，1988年GATTI等[2]運(yùn)用遺傳連鎖分析，將其致病基因定位于人類染色體11q22-23，目前研究認(rèn)為其突變基因?yàn)锳TM基因。臨床特征主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重小腦變性，肌張力障礙，毛細(xì)血管擴(kuò)張，免疫缺陷，腫瘤易感性及放射敏感，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，性腺萎縮，胰島素抵抗型糖尿病[3]。本研究報(bào)道1例經(jīng)基因檢測(cè)明確診斷的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)該病臨床表型、基因突變特點(diǎn)及治療相關(guān)問題。

1 病例資料

納入2017-09-14在鄭州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的1例患者，臨床診斷符合共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]?；純号?，6歲9個(gè)月，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病年齡為2歲，自幼反復(fù)急性上呼吸道感染，其父母及一兄均體健。以“走路姿勢(shì)異常4年9個(gè)月，加重半月”收入神經(jīng)內(nèi)科病房，1歲6個(gè)月開始獨(dú)走，2歲起出現(xiàn)走路姿勢(shì)異常，步態(tài)不穩(wěn)，易跌倒，智力發(fā)育較同齡兒落后，言語含糊不清，語音偏低，不伴抽搐癥狀，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“腦性癱瘓”，間斷康復(fù)治療，效果欠佳，平素易患“急性上呼吸道感染”，10余次/a，每次病程持續(xù)1周左右，曾因“結(jié)膜充血”在當(dāng)?shù)卦\斷為結(jié)膜炎給予外用藥物治療，半月前患兒再次出現(xiàn)急性上呼吸道感染癥狀，伴低熱，熱峰37.8 ℃，自行口服藥物治療，體溫降至正常，后出現(xiàn)走路姿勢(shì)異常加重，表現(xiàn)為開始走路時(shí)右上肢后旋、左上肢前伸，伴頭歪向左側(cè)，脊柱右側(cè)扭曲，易跌倒。患兒系G2P2，無缺氧窒息搶救史，出生體質(zhì)量3.0 kg，無藥物及食物過敏史，無外傷及手術(shù)史，預(yù)防接種按計(jì)劃免疫進(jìn)行，父母均體健，否認(rèn)遺傳性疾病及代謝性疾病家族史，一兄，18歲，身體健康。體格檢查：T 36.8 ℃，P 96次/min，R 22次/min，BP 96/60 mmHg，體質(zhì)量14.2 kg，身高116 cm，神志清，精神反應(yīng)一般，呼吸平穩(wěn)，全身皮膚無黃染、皮疹、出血點(diǎn)，無鯊魚皮樣斑，背部可見3塊牛奶咖啡斑，最大直徑為2.0 cm×1.5 cm，球結(jié)膜充血明顯(圖1)。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙瞳孔等大等圓，直徑0.3 cm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)眼球各方向活動(dòng)無明顯受限，無眼球震顫。咽稍充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心音有力，心律齊。腹軟，無壓痛，肝、脾肋下未觸及，腸鳴音正常。四肢暖，四肢肌力、肌張力基本正常，雙側(cè)膝腱反射對(duì)稱引出，雙側(cè)巴賓斯基征及凱爾尼格征陰性，布魯津斯征陰性，踝陣攣陰性。閉目難立征陽性，指鼻試驗(yàn)陽性，快速輪替試驗(yàn)陽性。

輔助檢查：(1)淋巴細(xì)胞亞群示：T淋巴細(xì)胞(CD3+) 53%↓，T8淋巴細(xì)胞 (CD3+CD8+) 20%，T4淋巴細(xì)胞 (CD3+CD4+) 17%↓，CD4/CD8 0.84，NK細(xì)胞(CD16+56+) 40%↑，B細(xì)胞(CD19+) 4%↓。(2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶測(cè)定33.09 ng/mL(0～16.3)↑，甲胎蛋白118.90 ng/mL(0～7)↑，癌胚抗原12.17 ng/mL(≤4.7)↑。(3)腹部彩超示，雙側(cè)卵巢顯示不清，肝、脾腎未見明顯異常，甲狀腺，子宮未見明顯異常。(4)頭顱MRI顯示小腦萎縮(圖2)。

2 討論

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia telangiectasia，A-T)又稱Louis-Bar 綜合征(OMIM編號(hào)：208900)，是一種較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)生率 1/40 000～1/100 000[1]。該病主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、皮膚等。其發(fā)病機(jī)制與ATM基因突變有關(guān)，該基因1995年由SAVITSKY等[6-7]克隆。ATM基因(OMIM編號(hào)：607585)屬于一種DNA修復(fù)基因，定位于染色體11q22-23，長(zhǎng)度為150 kb，含有66個(gè)外顯子(4個(gè)非編碼區(qū)和62個(gè)編碼區(qū))，編碼一個(gè)13 kb長(zhǎng)度的轉(zhuǎn)錄區(qū)，其編碼產(chǎn)物為ATM蛋白，屬于一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，分布于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。ATM基因突變具有極高的異質(zhì)性，突變形式和種類具有多樣性。到目前為止，國(guó)內(nèi)外已報(bào)道984種ATM基因突變與該病相關(guān)(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php? gene=ATM)，多數(shù)為復(fù)合雜合突變，突變位點(diǎn)遍布基因全長(zhǎng)，無熱點(diǎn)突變，突變形式包括錯(cuò)義突變、無義突變、剪切位點(diǎn)突變、小片段插入/缺失突變、大片段缺失和同義突變等，以無義突變和移碼突變?yōu)橹鱗8-10]，我國(guó)目前已報(bào)道20余例存在基因突變，本例患者發(fā)現(xiàn)2個(gè)復(fù)合雜合突變，均為新發(fā)突變，36號(hào)外顯子移碼突變c．5435(exon36)_c．5436(exon36)insT；p．A1812Afs*11，該突變來源于父親，c．8672-1(IVS59)delG，剪切位點(diǎn)上的插入缺失突變，該突變來源于母親，OMIM、HGMD、Clinvar數(shù)據(jù)庫(kù)均未發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)性報(bào)道。

圖1 球結(jié)膜充血明顯 圖2 頭顱MRI顯示小腦萎縮 Figure 1 Bulb conjunctival hyperemia Figure 2 Cranial MRI shows cerebellar atrophy

圖3 基因結(jié)果Figure 3 Gene results

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床表型與基因表型密切相關(guān)，臨床表型與ATM蛋白活性相關(guān)，ATM蛋白活性越高、臨床癥狀越輕[11]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，多在嬰幼兒期出現(xiàn)，常表現(xiàn)為獨(dú)坐不穩(wěn)，學(xué)步期行走不穩(wěn)。部分患者獨(dú)走早期階段正常，5歲之內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常無明顯進(jìn)行性加重情況，常被誤診為共濟(jì)失調(diào)性腦性癱瘓[12]。本例患者2歲左右因“行走不穩(wěn)”在當(dāng)?shù)卦\斷為“腦性癱瘓”，間斷康復(fù)治療效差。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常進(jìn)行性加重，多數(shù)患者學(xué)齡期出現(xiàn)行走困難，需要輔助設(shè)施完成行走，10多歲時(shí)常需輪椅輔助，12～15歲后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多不再繼續(xù)進(jìn)展。部分年長(zhǎng)兒常伴流涎、舞蹈病、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙、肌陣攣樣抽動(dòng)、震顫及其他錐體外系癥狀，如運(yùn)動(dòng)障礙、動(dòng)作遲緩等[13-15]。該病一般不影響視力及視敏度，眼部癥狀常表現(xiàn)為眼球震顫，斜視等[16-17]。

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥2/3患者存在免疫功能異常，主要表現(xiàn)為免疫球蛋白降低，易罹患自身免疫性疾病，如免疫性血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)等。1/4患者存在慢性肺部疾患，呼吸道癥狀早期干預(yù)，可一定程度上預(yù)防支氣管擴(kuò)張，復(fù)發(fā)性肺炎、肺纖維化和肺間質(zhì)疾病等癥發(fā)生[18]。腫瘤易感性為共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥重要特征之一，20歲之前患者易患淋巴瘤和白血病。成人常罹患實(shí)體瘤，包括乳腺癌、肝癌、胃癌和食管癌。目前尚不能明確易患腫瘤的高危因素，然而有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)淋巴結(jié)腫大及不明原因發(fā)熱是肝癌預(yù)警癥狀[19-21]。該病對(duì)放射線敏感，尤其對(duì)X線及γ射線敏感，腫瘤患者放射治療及其他原因放射線接觸均有害，臨床診治時(shí)需盡量減少X線暴露次數(shù)并降低輻射劑量，兒童期患者易患肺炎，臨床醫(yī)生在懷疑本病時(shí)需經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素治療，盡量減少X線應(yīng)用，盡可能降低對(duì)患者傷害。多數(shù)患者病程中逐漸出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)生長(zhǎng)激素分泌不足，智能發(fā)育落后，性腺發(fā)育不全及青春期發(fā)育延遲，女性較男性更為顯著，本例患者腹部彩超提示卵巢顯示不清，考慮可能與卵巢萎縮有關(guān)[22]，疾病后期常出現(xiàn)胰島素抵抗型糖尿病[23-24]。球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張為該病重要體征之一，球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張多在5～8歲年齡段出現(xiàn)，然而有些患者出現(xiàn)時(shí)間較晚甚至不出現(xiàn)該體征。球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張常被誤認(rèn)為結(jié)膜炎等至眼科就診，該患兒曾誤診為結(jié)膜炎外用藥物治療，癥狀無緩解，這一點(diǎn)值得兒科醫(yī)師重視，以免延誤診斷。

典型共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥具備進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，免疫缺陷易患反復(fù)呼吸道感染，性腺萎縮或發(fā)育不全等臨床特征，結(jié)合血清AFP、CEA、NSE顯著增高，T淋巴細(xì)胞顯著減少，頭顱影像學(xué)示小腦萎縮等檢查結(jié)果，臨床診斷該病不難，明確診斷需進(jìn)一步完善ATM基因檢查，部分患兒在癥狀不典型時(shí)，需與腦性癱瘓、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、先天性眼球運(yùn)動(dòng)性失用癥、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥相鑒別[25]。

該病預(yù)后不良，患者多在兒童期或10歲以后死亡，最常見死因?yàn)榉尾考膊〖澳[瘤，各占1/3。但隨著診治水平提高，該病平均壽命可延長(zhǎng)至25歲左右[26-32]，到目前為止該病無特異治療方案，臨床仍以對(duì)癥、支持治療為主。專業(yè)語言、體能訓(xùn)練有助于改善患者語言及運(yùn)動(dòng)功能，但不能從根本上減緩或阻止神經(jīng)變性過程發(fā)生，氯硝西泮、加巴噴丁等可改善肌張力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。IgA缺乏患者在輸注紅細(xì)胞時(shí)需應(yīng)用洗滌紅細(xì)胞，以減少過敏反應(yīng)發(fā)生，淋巴細(xì)胞減少，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者合并腫瘤，需長(zhǎng)期應(yīng)用強(qiáng)的松或化療藥物時(shí)，需定期檢測(cè)T淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能，一旦發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，需預(yù)防性應(yīng)用抗生素預(yù)防條件致病菌感染。呼吸肌力量訓(xùn)練能提高AT患者呼吸肌功能并提高生活質(zhì)量，綜合合理治理能顯著提高患兒生存質(zhì)量，腫瘤患者可采用造血干細(xì)胞移植等，抗氧化劑及基因靶向治療有待進(jìn)一步研究。