陳堅 邱志兵 張會祿 湯子慧 楊冬琴

摘 要 本文概要介紹小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）和低度炎癥在腸易激綜合征患者中的發(fā)生率、SIBO的致病作用、利福昔明治療伴有SIBO的腸易激綜合征患者的療效以及對利福昔明治療失敗的患者的補(bǔ)救治療方法。

關(guān)鍵詞 腸易激綜合征 小腸細(xì)菌過度生長 乳果糖呼氣試驗 低度炎癥 利福昔明

中圖分類號：R574.4； R363.21 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）15-0007-04

Small intestinal bacteria overgrowth and irritable bowel syndrome

CHEN Jian*， QIU Zhibing， ZHANG Huilu， TANG Zihui， YANG Dongqin（Department of Digestive Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China） ABSTRACT The incidence and pathogenesis of small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） and low-grade inflammatory response in irritable bowel syndrome （IBS） patients are introduced. The effects of rifaximin on IBS patients with SIBO and the remedial treatment for rifaximin-resistant IBS patients are also discussed.

KEy WORDS irritable bowel syndrome； small intestinal bacterial overgrowth； lactulose breath test； low-grade inflammation； rifaximin

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種常見的功能性胃腸病，臨床上主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹以及腹瀉或便秘等，全球人口的患病率為3% ～ 25%[1]，亞洲地區(qū)人口的患病率為4% ～ 10%[2]。目前，有關(guān)IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但普遍認(rèn)為與腸道等高敏感、腸道運(yùn)動功能障礙、腦-腸軸功能失調(diào)以及遺傳、環(huán)境和心理因素等有密切的關(guān)聯(lián)[1， 3]。近年來，隨著對腸道菌群研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，IBS可能與腸道菌群失衡及由此導(dǎo)致的腸黏膜屏障功能障礙和低度炎癥也存在著密切的關(guān)聯(lián)[4-5]。

1 IBS患者小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）的發(fā)生率

SIBO是指遠(yuǎn)端腸道內(nèi)的細(xì)菌因各種原因遷移、移位進(jìn)入小腸，可引起營養(yǎng)吸收不良、腹瀉、腹脹和小腸動力異常等癥狀。研究顯示，IBS患者的SIBO發(fā)生率較高，而根除SIBO可部分緩解IBS癥狀，表明IBS和SIBO間有一定的關(guān)聯(lián)[6]。通常，以小腸液細(xì)菌培養(yǎng)的菌落計數(shù)>1×105 CFU/ml作為SIBO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，但這是一種侵入性的診斷方法。近年來，無創(chuàng)、簡便、安全的乳果糖呼氣試驗（lactulose breath test， LBT）被越來越廣泛地用于SIBO診斷[8]。不同研究報告的IBS患者的SIBO發(fā)生率為4% ～ 85%，數(shù)據(jù)差異偏大可能與采用了不同的試驗底物（葡萄糖、乳果糖、甘露糖等）和不同的標(biāo)志物（氫、甲烷、硫化氫等）有關(guān)[8-11]。Gasbarrini等[12]的研究顯示，IBS患者的葡萄糖呼氣試驗（檢測氫）陽性率為31%（20/65例），而健康對照者的此試驗陽性率為4%（4/102例）。Shah等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的LBT（檢測氫）陽性率為84%，而健康對照者的此試驗陽性率為20%。筆者團(tuán)隊的研究也發(fā)現(xiàn)，有60% IBS患者的LBT（檢測氫或甲烷）結(jié)果為陽性，提示存在SIBO[14]。一項研究顯示，以小腸液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，采用LBT（檢測氫）診斷SIBO的敏感度為71.4%，特異度為88.2%，準(zhǔn)確度為80.6%[15]。作為非侵入性的SIBO診斷方法，呼氣試驗具有簡便、準(zhǔn)確、無創(chuàng)、無放射性的特點(diǎn)，易被患者接受。

腸道菌群可酵解食物中的碳水化合物而產(chǎn)生氫和甲烷，這些氣體代謝物可部分彌散入血，隨血循環(huán)進(jìn)入肺泡，再隨呼氣排至體外。當(dāng)存在SIBO時，小腸內(nèi)的細(xì)菌也會酵解底物而產(chǎn)生氫，導(dǎo)致代謝物氫的產(chǎn)量增加[16]。代謝物甲烷由大腸中高度厭氧的產(chǎn)甲烷菌產(chǎn)生，產(chǎn)量受人種、腸道菌群、食物及其腸道通過時間等的影響。一般將呼氣中的甲烷豐度超過大氣中甲烷豐度50%以上的個體稱為甲烷“排泄”者。腸道中部分產(chǎn)甲烷菌能利用氫作為底物來合成甲烷，故對檢測氫的LBT結(jié)果為陰性者再進(jìn)行檢測甲烷的LBT可提高SIBO的檢出率[11]。筆者團(tuán)隊對IBS患者的研究顯示，單純檢測氫和甲烷的LBT陽性率分別為44%和22%，兩者相結(jié)合的SIBO檢出率則增至60%[14]。Erdogan等[9]對68例IBS患者的研究亦發(fā)現(xiàn)，檢測氫的LBT陽性率為47.1%，檢測甲烷的LBT陽性率為10.3%。

“羅馬Ⅲ”標(biāo)準(zhǔn)將IBS分為3種亞型，即腹瀉為主的IBS、便秘為主的IBS和腹瀉、便秘交替的IBS。有研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型的IBS患者的SIBO發(fā)生率間也存在差異，其中腹瀉為主的IBS患者的SIBO發(fā)生率高于便秘為主的IBS患者[10]。筆者團(tuán)隊的研究顯示，便秘為主IBS患者的檢測甲烷的LBT陽性率明顯高于腹瀉為主的IBS患者（分別為42.9%和10.7%），腹瀉為主IBS患者的檢測氫的LBT陽性率明顯高于便秘為主的IBS患者（分別為60.7%和14.3%），提示不同的腸道菌群代謝產(chǎn)物可能與IBS的亞型相關(guān)[14]。便秘為主的IBS患者的腸道甲烷豐度較高，此會降低患者餐后的血清5-羥色胺水平，從而減慢腸道運(yùn)動，導(dǎo)致便秘[17]。Kunkel等[11]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，檢測甲烷的LBT結(jié)果為陽性與功能性便秘和便秘為主的IBS顯著相關(guān)，且此相關(guān)性在成年IBS患者中依然存在。

2 呼氣中一氧化氮豐度（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）可作為IBS患者存在低度炎癥的標(biāo)志物

內(nèi)源性一氧化氮是由可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶產(chǎn)生的氣體分子，具有調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥和免疫功能的作用[18-20]。呼氣中一氧化氮是指由口或鼻呼出的內(nèi)源性一氧化氮，是一種非常敏感的氣道炎癥分子標(biāo)志物。FeNO檢測技術(shù)非常成熟，且效度和信度均很好[21]。目前，F(xiàn)eNO檢測已廣泛用于氣道高反應(yīng)性和哮喘患者管理，根據(jù)FeNO可很好地預(yù)測哮喘患者對吸入糖皮質(zhì)激素治療的應(yīng)答[22]。IBS患者腸道菌群的組成和代謝產(chǎn)物的改變與腸黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)被激活有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IBS動物模型和患者腸道內(nèi)通常存在慢性低度黏膜炎癥，而即使是最低程度且局限于腸黏膜的炎癥也會擾亂胃腸運(yùn)動，激活內(nèi)臟感覺系統(tǒng)，參與IBS、尤其是感染后IBS的發(fā)生[5， 23]。

筆者團(tuán)隊的研究顯示，IBS患者的FeNO檢測陽性率達(dá)70%，其中伴有SIBO的IBS患者的FeNO檢測陽性率顯著高于不伴SIBO患者（分別為90%和40%），提示伴有SIBO的IBS患者存在低度炎癥[14]。若利福昔明治療SIBO成功，則IBS患者的FeNO顯著下降，癥狀嚴(yán)重度積分顯著下降，生活質(zhì)量顯著提高。因此，F(xiàn)eNO檢測可作為監(jiān)測IBS患者治療及轉(zhuǎn)歸的有效方法。

SIBO導(dǎo)致的內(nèi)毒素（如脂多糖等）釋放可能引起腸道炎癥，釋放炎癥介質(zhì)、包括一氧化氮。Jayasooriya等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，在BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖可誘導(dǎo)一氧化氮和前列腺素E2等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，其機(jī)制與可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2的基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

3 利福昔明治療伴有SIBO的IBS的療效

2009年起美國胃腸病學(xué)學(xué)會就推薦使用利福昔明治療非便秘為主的IBS，臨床研究也證實了利福昔明對非便秘為主的IBS的療效[25]。利福昔明治療非便秘為主的IBS有效的確切機(jī)制目前仍未完全明確，但多數(shù)研究者認(rèn)為與其能夠改善腸道菌群組成、減少腸道細(xì)菌的酵解以及酵解所產(chǎn)生的氫和甲烷等有關(guān)。

Meyrat等[26]的研究顯示，對150例IBS患者進(jìn)行LBT（檢測氫），陽性率為70.7%；對106例LBT結(jié)果為陽性的患者給予利福昔明（4次/d、200 mg/次）治療14 d，84%患者的LBT結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性，他們的腹痛、腹脹和腹瀉癥狀在3個月的隨訪期內(nèi)都獲得了改善。Pimentel[23]的系統(tǒng)分析共納入1 258例非便秘為主的IBS患者，發(fā)現(xiàn)使用利福昔明（3次/d、550 mg/次）治療14 d能有效改善患者的腹痛、腹脹和水樣便癥狀。劉作靜等[27]使用利福昔明（2次/d、400 mg/次）治療84例腹瀉為主的IBS患者共4周，并比較了治療前、后患者臨床癥狀和LBT結(jié)果的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福昔明治療可顯著改善伴有SIBO的患者的整體臨床癥狀、降低呼氣中氫和甲烷的豐度，但對不伴有SIBO的患者，利福昔明治療僅能改善腹瀉癥狀，提示這兩組患者的腸道菌群組成可能存在差異。Pimentel[28]系統(tǒng)分析了利福昔明治療IBS和SIBO的療效，發(fā)現(xiàn)在治療后持續(xù)10周的隨訪期內(nèi)，33% ～ 92%的IBS患者的全身癥狀獲得了改善，而SIBO患者中有84%的LBT結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性，且利福昔明治療的不良事件也較甲硝唑或左氧氟沙星治療少。另一項大樣本量的多元薈萃分析結(jié)果顯示，利福昔明治療所有亞型IBS患者的總體療效都優(yōu)于安慰劑，但其對患者腹脹、惡心、嘔吐和頭痛癥狀的改善作用與安慰劑相比沒有統(tǒng)計學(xué)意義[29]。但Chedid等[30]的研究顯示，即使使用大劑量、長療程的利福昔明（3次/d、400 mg/次共4周）治療IBS患者的SIBO，LBT結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性的患者比例也僅為34%。筆者認(rèn)為，有必要對所有IBS患者都進(jìn)行SIBO篩查，為臨床使用利福昔明精準(zhǔn)治療IBS提供依據(jù)。同時，也有必要采用FeNO檢測來確定利福昔明治療IBS的療程。FeNO檢測結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性可能是IBS治療的一個理想終點(diǎn)。

4 對利福昔明治療失敗的伴有SIBO的IBS患者的補(bǔ)救治療方法

Chedid等[30]對10例利福昔明治療失敗的SIBO患者進(jìn)行補(bǔ)救治療（克林霉素3次/d、300 mg/次，甲硝唑3次/d、250 mg/次和新霉素3次/d、500 mg/次）共4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成功率為60%。Low等[19]的研究顯示，對LBT（檢測甲烷）結(jié)果為陽性的IBS患者，使用利福昔明3次/d、400 mg/次治療10 d的臨床有效率和LBT結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性的患者比例分別為56%和33%，聯(lián)用利福昔明3次/d、400 mg/次和新霉素2次/d、500 mg/次治療10 d的臨床有效率和LBT結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性的患者比例分別提高至85%和87%，提示聯(lián)用利福昔明和其他腸道不吸收的抗生素（如新霉素、甲硝唑等）治療可進(jìn)一步提高SIBO的根除率。

5 結(jié)語

鑒于SIBO和低度炎癥在IBS患者中的高發(fā)生率以及SIBO的致病作用，有必要對所有IBS患者都進(jìn)行SIBO的篩查。聯(lián)合應(yīng)用檢測氫和甲烷的LBT是目前檢測SIBO的首選方法。利福昔明治療伴有SIBO的IBS患者的療效確切。對利福昔明治療失敗的伴有SIBO的IBS患者，聯(lián)用其他口服抗生素治療是有效的補(bǔ)救治療方法。

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