肝纖維化診療研究進(jìn)展

李以軍

【摘要】肝纖維化是由一系列慢性肝臟疾病相互作用共同形成的病理狀態(tài)，是輕度肝損或炎癥刺激而發(fā)展為肝硬化的早期必經(jīng)階段的病癥。通過(guò)整理近五年國(guó)內(nèi)外對(duì)肝纖維化、抗肝纖維化的研究，分析肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、抑制機(jī)制，總結(jié)中藥有效成分生物堿抗肝纖維化的作用及相關(guān)作用機(jī)理，為擴(kuò)展肝纖維化研究思路提供參考，為后續(xù)以中藥活性成分生物堿研發(fā)抗肝纖維藥物奠定理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化;作用機(jī)制;生物堿;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R575.2【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）9-0048-06

肝纖維化是由于炎癥、病毒或組織代謝障礙等誘因作用于肝臟，引起肝細(xì)胞損傷或壞死，而引發(fā)肝炎，炎癥持續(xù)狀態(tài)下，誘發(fā)肝臟細(xì)胞（如HSC、KC、SEC等）異?；罨ㄟ^(guò)其自分泌或旁分泌釋放多種細(xì)胞因子（如TGF-β、PDGF、TNF-α、IGF-1、IL-6等）[1]，合成分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）（如Ⅰ型、Ⅲ型膠原、HA、LN等）[2]，下調(diào)MMPs-mRNA及上調(diào)TIMPs-mRNA和α-SMA表達(dá)等[3-5]。上述眾多異常生理過(guò)程的共同作用，大量的ECM滯留并沉積在肝臟，導(dǎo)致肝纖維化。肝纖維化的發(fā)生機(jī)制是由多條途徑相互作用呈現(xiàn)，則抗肝纖維化作用機(jī)理也應(yīng)對(duì)應(yīng)多個(gè)靶點(diǎn)。目前認(rèn)為非實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞HSC的活化和增殖是導(dǎo)致肝纖維化的關(guān)鍵過(guò)程[6]。若能及時(shí)抑制誘因，阻滯HSC活化，并去除過(guò)量的ECM，肝纖維化得以減輕緩解，亦可逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常的肝功能狀態(tài)[7-8]。若不重視肝纖維化病程，其將發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或肝癌。因此，關(guān)注肝纖維化并了解其發(fā)生機(jī)制后，選擇合適的抗肝纖維化途徑，有效地防止肝硬化或肝癌的發(fā)生，降低癌癥致死率。

1肝纖維化的診斷方法進(jìn)展

1.1檢測(cè)肝功能指標(biāo)和血清肝纖維化指標(biāo)目前，通過(guò)檢測(cè)肝功能指標(biāo)初步判斷肝纖維化及其程度。常用的肝功能指標(biāo)有血小板計(jì)數(shù)、AIT、AST、HA、Col-Ⅰ、CoI-Ⅲ等。檢測(cè)結(jié)果與正常肝功能指標(biāo)范圍對(duì)比，即可知道當(dāng)前的肝功能狀況。此診斷方法需要結(jié)合多個(gè)指標(biāo)結(jié)果[9]，方可初步判斷肝功能狀況，結(jié)果存在假陽(yáng)性，不能確切診斷肝損程度或肝纖維化。

1.2肝活檢方法肝活檢通過(guò)創(chuàng)傷性肝穿刺抽取肝組織，觀察其形態(tài)的改變，結(jié)合臨床資料，可作出肝病的診斷[10]。因所取肝組織標(biāo)本較小，則難以準(zhǔn)確地反映出病變的性質(zhì)和程度，不能代表肝臟的全部病變。

1.3基于基因水平的診斷肝纖維化的診斷發(fā)展到基因水平階段，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)檢測(cè)HA含量最能反映肝功能狀態(tài)。研究實(shí)驗(yàn)進(jìn)行多個(gè)指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)血清中存在的PDGF-BB 含量[11]能更準(zhǔn)確地反映肝纖維化程度。亦有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明檢測(cè)外周單個(gè)核細(xì)胞中TIMP-1 mRNA水平較血清蛋白水平準(zhǔn)確，原因是TIMP-1能與MMP-1受體結(jié)合，準(zhǔn)確地反映出MMP-1水平及肝纖維化程度[12-13]。

1.4其他診斷方法姚瑤等[14]采用電化學(xué)阻抗的蛋白傳感器檢測(cè)血清肝纖維化標(biāo)準(zhǔn)物OPBs，診斷肝纖維化。王帥等[15]利用聲輻射力脈沖成像技術(shù)，無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化程度、肝纖維化干預(yù)及動(dòng)態(tài)觀察療效，提高診斷率。蘇李娜等[16]使用CT掃描計(jì)算肝細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝纖維化。

1.5綜合診斷以簡(jiǎn)單且無(wú)創(chuàng)傷性的方法診斷肝纖維化，結(jié)果準(zhǔn)確性不高且缺乏科學(xué)完整性。因此，應(yīng)綜合診斷肝纖維化，先了解患者有關(guān)病史及肝功能異常情況，應(yīng)用多種診斷方法[17]檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)，結(jié)合臨床資料綜合分析，方可準(zhǔn)確判定肝纖維化程度[18]。

2肝纖維化的發(fā)生機(jī)制

目前，國(guó)際上對(duì)肝纖維化發(fā)生機(jī)制的探索主要集中在肝星狀細(xì)胞（HSC）激活作用機(jī)制的研究。結(jié)果表明，肝纖維化的形成是由于炎癥，病毒或組織代謝障礙等[19-20]誘因作用于肝臟，引起肝細(xì)胞損傷或壞死，而引發(fā)肝炎，炎癥持續(xù)狀態(tài)下，誘發(fā)肝臟細(xì)胞（如HSC、KC、SEC等）異?；罨?，通過(guò)其自分泌或旁分泌釋放多種細(xì)胞因子（如TGF-β、PDGF、TNF-α、IGF-1、IL-6等），活化的HSC不斷轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，合成分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）（如Ⅰ型、Ⅲ型膠原、HA、LN等），下調(diào)MMPs-mRNA及上調(diào)TIMPs-mRNA和α-SMA表達(dá)等，導(dǎo)致ECM大量滯留并沉積在肝臟組織中，使肝細(xì)胞基底膜變形扭曲動(dòng)態(tài)重建，支架不斷纖維化，持續(xù)蔓延發(fā)展至整個(gè)肝臟纖維化。

2.1HSC的活化及作用機(jī)制HSC是來(lái)自Disse間隙的非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞，占肝臟細(xì)胞總數(shù)的5%～15%，合成分泌ECM。在正常生理情況下，HSC分泌的ECM參與構(gòu)建肝臟細(xì)胞基底膜和作為基質(zhì)維持肝臟細(xì)胞生命活動(dòng)，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。而肝臟處于病理狀態(tài)時(shí)，HSC被激活，生理功能出現(xiàn)異常而合成分泌大量細(xì)胞因子（如TGF-β、PDGF、TNF-α等），這些細(xì)胞因子通過(guò)分子信號(hào)傳導(dǎo)通路啟動(dòng)HSC-DNA進(jìn)行有絲分裂增殖活化HSC，使誘導(dǎo)HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞或分泌大量的ECM（如Ⅰ型、Ⅲ型膠原、HA、LN等），促進(jìn)TIMPs-mRNA和α-SMA表達(dá)，而抑制ECM降解，其中HA和LN能使Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原聚集沉積，肝臟基底支架不斷纖維化，最終發(fā)展為肝纖維化[21-23]。由此可見，HSC活化的途徑是研究肝纖維化發(fā)生機(jī)制的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2.2細(xì)胞因子激活及機(jī)制體外模擬HSC激活狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在HSC活化增殖的對(duì)數(shù)期間，某些細(xì)胞因子如TGF-β、TNF-α、PDGF、PAF、IGF-1、IL-1、ET-1、AngⅡ等活性水平異常升高，表明細(xì)胞分子與HSC活化有密切關(guān)系[24-25]，已得知肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展是多個(gè)細(xì)胞因子的共同作用的結(jié)果。

2.2.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）正常生理情況下，TGF-β主要由Ito細(xì)胞合成分泌，具有調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞生長(zhǎng)和分化功能的細(xì)胞因子[26]。很多研究表明活化的肝臟細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β水平明顯高于靜置細(xì)胞，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞均含有TGF-βmRNA，膠質(zhì)細(xì)胞含量更高，國(guó)際上也已公認(rèn)TGF-β是最強(qiáng)的促肝纖維化因子[27]。在肝損或炎癥信號(hào)的誘導(dǎo)下，Ito細(xì)胞異?；钴S，合成分泌出大量的TGF-β，而TGF-β主動(dòng)與HSC胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合成TβR。隨著TβR不斷增殖活化，引起Smad家族蛋白中的R-Smad蛋白被磷酸化，使其與Co-Smad蛋白形成共同通路蛋白異源Smads多聚體，隨后其轉(zhuǎn)位進(jìn)入HSC胞核內(nèi)與HSC-DNA上特定的受體結(jié)合而啟動(dòng)HSC的分化增殖，進(jìn)而活化HSC。大量的信號(hào)分子TGF-β分泌，并通過(guò)TGF-β-Smad信號(hào)通路傳導(dǎo)，持續(xù)引起HSC活化增殖，異常大量分泌ECM，且上調(diào)TIMP-1mRNA和α-SMA表達(dá)[28]和下調(diào)MMP-1mRNA表達(dá)，抑制ECM降解，大量ECM滯留并沉積于肝內(nèi)竇基底，而引發(fā)肝纖維化。

2.2.2腫瘤壞死因子α（TNF-α）在肝損或炎癥刺激等病理情況下，肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞肝枯否氏細(xì)胞（KC）異?；罨?，產(chǎn)生大量的TNF-α。正常生理情況在，TNF-α能抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞。因TNF-α為炎癥因子，介導(dǎo)NF-？B信號(hào)傳導(dǎo)通路[29]，誘發(fā)或加重炎癥，并參與自身免疫病的病理?yè)p傷。有研究表明[30]TNF-α可刺激Ito合成釋放TGF-β，活化HSC，促進(jìn)蛋白多糖HA、LN合成，使其參與肝臟細(xì)胞基底膜網(wǎng)狀纖維化;亦可影響TGF-β1對(duì)I型前膠原mRNA的表達(dá)而抑制纖維母細(xì)胞膠原的合成。

2.2.3血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和血小板活化因子（PAF）PDGF是一種具有較強(qiáng)有絲分裂活性的二聚體蛋白，而PAF屬于活化血小板的磷酯類。在慢性肝炎病程中，PAF活化血小板且血小板、KC及HSC又受到持續(xù)的刺激，不斷分泌大量的PDGF，使其受體上調(diào)[31]，引起HSC異?；罨鲋常龠M(jìn)HSC合成分泌多種細(xì)胞因子TGF-β、TNF-α等，異常表達(dá)α-SMA蛋白的收縮功能，影響HC對(duì)外源性膠質(zhì)和VitA的攝取，導(dǎo)致活化的HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，而抑制肝竇血流和改變肝小葉結(jié)構(gòu)，造成肝纖維化病態(tài)。

2.2.4胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）IGF是一類由肝臟細(xì)胞自分泌并具有胰島素樣代謝效應(yīng)的活性蛋白多肽物質(zhì)，調(diào)控著多功能細(xì)胞的分裂增殖，抑制了相關(guān)細(xì)胞的凋亡。其中，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5（IGFBP5）通過(guò)IGF-1依賴機(jī)制抑制活化態(tài)HSC凋亡，增加HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞[32-33]。隨著HSC增殖活化，通過(guò)自分泌或影響旁分泌釋放大量IGF，反作用于HSC，形成惡性循環(huán)，并出現(xiàn)HSC活化異常樣癥狀，加速肝纖維化形成[34]或?qū)е路蔷凭灾靖窝譡35]。

2.2.5白細(xì)胞介素（IL）IL可由KC合成分泌，具有非特異性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化和免疫調(diào)節(jié)能力。若IL大量存在，誘發(fā)肝臟急性期，趨化炎癥細(xì)胞分泌大量PDGF、TGF-β、TNF-α等細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)，激活HSC，逐漸發(fā)展為肝纖維化。IL分有IL-1家族、IL-6家族和IL-10家族等，其中IL-1可直接活化HSC，并促進(jìn)其向肌成纖維樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，李京等[36]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明IL-1β與肝纖維化的形成有關(guān);而IL-6通過(guò)上調(diào)TIMPs-mRNA和α-SMA表達(dá)和下調(diào)MMPs-mRNA表達(dá)，使ECM滯留并沉積，而導(dǎo)致肝纖維化的出現(xiàn)。而Transwell實(shí)驗(yàn)[37]表明IL-10是肝纖維化的抑制因子。

2.2.6內(nèi)皮素-1（ET-1）ET-1廣泛存在于血管內(nèi)皮和細(xì)胞，具有維持基礎(chǔ)血管張力和血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的生物學(xué)功能[38]。已活化的HSC高水平表達(dá)其受體而合成分泌ET-1，亦可促進(jìn)竇內(nèi)皮細(xì)胞異常分泌ET-1。而ET-1大量存在會(huì)反作用于HSC和收縮膠原纖維束，抑制肝竇血流而導(dǎo)致血瘀，基底膜形狀扭曲，而改變肝小葉形態(tài)結(jié)構(gòu)，ECM聚集沉積形成假小葉，導(dǎo)致肝纖維化[39]。

2.2.7血管緊張素Ⅱ （AngⅡ） AngⅡ是一種生物活性肽，調(diào)節(jié)著腎素-血管緊張素系統(tǒng)的生物學(xué)功能。有關(guān)實(shí)驗(yàn)[40-41]證明AngⅡ能上調(diào)Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因表達(dá)，促進(jìn)肝纖維化，其發(fā)生機(jī)制慢性肝炎反應(yīng)，刺激AngⅡ異常分泌而誘導(dǎo)COX-2催化PGs合成，參與炎癥反應(yīng)，炎癥持續(xù)不消，亦會(huì)刺激肝臟細(xì)胞活化，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化。亦有龐雪芬等[42]以實(shí)驗(yàn)證明AngⅡ通過(guò)影響TGF-β-Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活HSC分泌大量膠原蛋白，導(dǎo)致肝纖維化。

2.3細(xì)胞外基質(zhì)異常增多機(jī)制及后果ECM主要由HSC合成分泌的生物大分子（如Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原、HA、LN等），為肝臟細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及分化提供物質(zhì)基礎(chǔ)，亦可起支架的作用維持肝臟組織的形態(tài)。正常情況下，ECM的分泌量與起生理作用量存在動(dòng)態(tài)平衡。而在肝損或炎癥等病理狀態(tài)下，HSC受到異常激活，通過(guò)自分泌或旁分泌大量的ECM[43]及多種細(xì)胞因子，上調(diào)TIMPs-mRNA[44]和α-SMA表達(dá)和下調(diào)MMPs-mRNA表達(dá)，而抑制膠原的降解，大量蛋白多糖HA和糖蛋白LN聚集膠原[45]并沉積于肝臟，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞基底膜變形破壞，膜支架不斷纖維化，而加速肝纖維化[46]。

2.3.1膠原膠原為ECM的主要成分，分為纖維性膠原和基層模性膠原，其中纖維性膠原主要有Ⅰ型、Ⅲ型膠原，二者為肝臟基底核心軸維持組織器官的形態(tài)結(jié)構(gòu)，肝纖維化早期能明顯檢測(cè)到Ⅲ型膠原，而晚期主要為Ⅰ型膠原;基層模性膠原主要有Ⅳ型膠原，其主要位于肝血竇內(nèi)皮，參與肝臟細(xì)胞基底膜形成，對(duì)Ⅰ型、Ⅲ型膠原形成的骨架有鏈接作用。若膠原分泌過(guò)多，基底膜骨架易被纖維化，引發(fā)肝纖維化。若能及時(shí)降解過(guò)量的膠原，可防止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[47]。

2.3.2蛋白多糖（PG）PG是一類能連接蛋白骨架的多糖分子，如HA、硫酸軟骨素等[48]。HSC活化狀態(tài)下，合成分泌出大量HA，并加劇前膠蛋白合成，而HA可促進(jìn)膠原蛋白分子的聚集，使肝臟基底骨架不斷纖維化，而促進(jìn)肝纖維化。

2.3.3糖蛋白糖蛋白是ECM的組成成分，主要有纖維連接素FN和層連蛋白LN。其中，LN主要由HSC和KC合成分泌，存在肝臟基底膜。已有實(shí)驗(yàn)[49]證明在肝臟基底膜上，LN與Ⅳ型膠原存在特異性結(jié)合位點(diǎn)，二者共同參與肝竇毛細(xì)血管纖維化的形成。

2.3.4其他細(xì)胞外基質(zhì)炎質(zhì)體是一種多蛋白復(fù)合體，通過(guò)上調(diào)TGF-βmRNA和Ⅰ型膠原基因表達(dá)，而激活HSC，促進(jìn)肝纖維化[50]。酸性神經(jīng)磷酸酯（ASMase）通過(guò)ASMase-CtsB信號(hào)傳導(dǎo)通路，使HSC增殖活化，進(jìn)而形成肝纖維化。

3抗肝纖維化的作用機(jī)制

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)抗肝纖維化的作用機(jī)制研究[51-53]大多集中在抑制HSC活化，誘導(dǎo)其凋亡，或減少TGF-β分泌等方面，較少針對(duì)防止肝損或炎癥侵染等外來(lái)誘因，或增強(qiáng)MMPs活性，抑制TIMPs-mRNA和α-SMA表達(dá)，進(jìn)行標(biāo)本同治肝纖維化。

3.1HSC的抑制及作用機(jī)制炎癥、病毒或組織代謝障礙等病理誘因均能導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，而非實(shí)質(zhì)細(xì)胞HSC、KC等活化。HC受損，減弱攝取外源性基質(zhì)和VitA的能力。HSC、KC等活化，刺激自分泌或旁分泌大量的細(xì)胞因子，而不斷激活HSC，同時(shí)分泌大量的ECM，促進(jìn)活化的HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣細(xì)胞。因此，阻止炎癥和病毒感染肝臟，有效防止肝損是避免HSC被持續(xù)激活的關(guān)鍵措施，同時(shí)誘導(dǎo)活化HSC恢復(fù)靜息狀態(tài)或程序性凋亡。臨床上，可選用抗炎藥、抗菌或抗病毒藥聯(lián)用保肝藥，針對(duì)性地去除誘發(fā)HSC活化的病原體，防止HSC活化，保護(hù)未被損傷肝臟組織，增強(qiáng)肝細(xì)胞免疫能力，減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[54-55]。

3.2相關(guān)細(xì)胞因子抑制及作用機(jī)制抗肝纖維化的細(xì)胞因子主要有干擾素類（IFNs）。其中IFN-α相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），通過(guò)上調(diào)細(xì)胞線粒體Bax和胞漿半胱氨酸蛋白酶caspase-3表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)HSC凋亡。王媛媛等[56]通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax信號(hào)途徑而發(fā)揮抗肝纖維化作用。IFN-β能夠下調(diào)α-SMAmRNA和Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，而抑制α-SMA收縮作用，防止膠原增殖過(guò)多導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)IFN-β能抑制TGF-β-Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路中Smad4蛋白的表達(dá)及促進(jìn)Smad7基因的表達(dá)，而阻滯HSC活化增殖，并抑制HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，使肝纖維化病癥得以緩解。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7）抗肝纖維化作用機(jī)制與IFN-β相似。IFN-γ通過(guò)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制STAT介導(dǎo)腺苷環(huán)化酶妨礙A2A受體功能，從而阻斷Ⅰ型膠原蛋白mRNA表達(dá)，減少膠原的合成，防止進(jìn)一步肝纖維化。李紅等[57]通過(guò)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制JAK2和STAT3的表達(dá)水平，從而影響HSC活化增殖，減少膠原纖維分泌，而減輕肝纖維化病態(tài)[58]。其他抑制因子，如重組人decorin蛋白（rhdecorin）可抑制TGF-β1對(duì)HSC的激活作用，下調(diào)MMP-2mRNA和TIMP-1mRNA表達(dá)，恢復(fù)MMPs降解ECM作用，得以減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[59]。黃運(yùn)德等[60]通過(guò)抑制TGF-β1及TGFβR1的表達(dá)或是阻斷TGF-β所在信號(hào)傳導(dǎo)通路傳導(dǎo)信息，而抗肝纖維化。核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）被TNF-α等細(xì)胞因子激活，通過(guò)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)入HSC核內(nèi)，與HSC-DNA特定受體結(jié)合，啟動(dòng)HSC程序性凋亡，進(jìn)而防止肝纖維化進(jìn)展[61]。

3.3ECM的降解及作用機(jī)制降解過(guò)多而沉積于肝臟組織中的ECM是減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要措施。肝臟組織中存在降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），其中MMP-1主要降解Ⅰ型膠原。而MMP-2降解功能強(qiáng)大，能降解各類型膠原及支架蛋白，易破壞Disse間隙基底膜，活化HSC，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展。而抑制TIMP-1和α-SMA的活性[1]亦可增強(qiáng)MMPs作用[62]。因此，通過(guò)上調(diào)MMP-2mRNA表達(dá)及下調(diào)TIMPs-mRNA和α-SMA表達(dá)，加速沉積的ECM降解，減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

4中藥成分生物堿抗肝纖維化的作用及作用機(jī)制

中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化基本病機(jī)主要為濕熱疫毒滯留，導(dǎo)致血瘀阻絡(luò)，氣陰兩虛。因此治療肝纖維化應(yīng)以肝脾腎三臟為主，以扶正補(bǔ)虛，活血化瘀[63]為治療根本，基本治療益氣養(yǎng)陰、疏肝健脾、清熱利濕等。生物堿有抗腫瘤、解熱鎮(zhèn)痛、抗菌、抗瘧疾和抗過(guò)敏等藥用價(jià)值[64]。某些中藥（如苦參、秋水仙，喜樹、黃連等）藥用功效有清熱燥濕、活血化瘀、消炎止痛、殺蟲，抗癌等，活性成分多含有生物堿類物質(zhì)。近年來(lái)，不斷有以中藥成分生物堿抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)有些生物堿可抑制HSC增殖并誘導(dǎo)凋亡，證明有些生物堿（如苦參堿[65]、小檗堿[66]、秋水仙堿[67]等）可用于肝纖維化的治療，亦具有抗炎、抗病毒、抗脂質(zhì)過(guò)氧化和保肝作用。其抗肝纖維化的作用機(jī)制為直接抑制炎癥擴(kuò)增，殺滅病毒，減輕炎癥對(duì)肝細(xì)胞的損傷致死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[35]，亦可直接抑制HSC、FSC、KC等細(xì)胞活化增殖，進(jìn)而減少TGF-β、TNF-α、PDGF、IGF-1、IL-1等細(xì)胞因子的分泌，從而阻斷TGF-β-Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路，間接地抑制HSC活化增殖，誘導(dǎo)HSC凋亡，減少肌成纖維細(xì)胞增殖，下調(diào)Ⅰ型膠原基因及TIMPs-mRNA的表達(dá)[34]，增強(qiáng)MMP-1降解ECM活性[33]，減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝功能。

5小結(jié)

肝纖維化的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，是由肝臟細(xì)胞，多種細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)，并涉及多條信號(hào)通路共同參與的病理過(guò)程。中藥活性成分生物堿能有效地針對(duì)多種機(jī)制引起的肝纖維化，不良反應(yīng)少毒性小[68]，因此其有望成為廣譜抗肝纖維化用藥，后續(xù)的研究亦可以生物堿能抗肝纖維化拓展開發(fā)新的藥用植物。

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