多西他賽再挑戰(zhàn)治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的療效及預(yù)后因素

段麗群，張曲，劉三河，鄧康俐，魏少忠

0 引言

2004年，TAX327研究[1]第一次將多西他賽化療用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的治療，自此以后，多西他賽化療被越來越多的應(yīng)用于臨床，顯示出一定的生存獲益。隨著越來越多的新型內(nèi)分泌藥物（如阿比特龍、恩雜魯胺）、二線細(xì)胞毒藥物（卡巴他賽）、免疫治療（Sipuleucel-T）、放射性核素（鐳-223）的相繼出現(xiàn)，多西他賽在mCRPC患者治療中的地位有所下降，但因上述大部分藥物在國內(nèi)未上市以及價格昂貴使得目前在臨床上的使用受限，因此多西他賽仍有其重要的使用價值。

即使在上述藥物反復(fù)治療后的患者，有報道多西他賽仍顯示出超過70%的血清前列腺特異性抗原（prostate-specif i c antigen, PSA）水平下降[2]。

多西他賽再挑戰(zhàn)，即多西他賽在重新應(yīng)用于之前一線多西他賽化療有效的mCRPC患者時再次顯示出較好的抗腫瘤效應(yīng)，血清PSA反應(yīng)率約30%[3]。探索多西他賽再挑戰(zhàn)的療效和安全性的文獻(xiàn)目前并不多，國外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，對一線多西他賽部分反應(yīng)（血清PSA下降超過50%）和第一、第二序列多西他賽的治療間歇期大于3～6月的mCRPC患者預(yù)后較好[4-5]。

因此我們的研究選取一線多西他賽治療有效并且在進展后行多西他賽再挑戰(zhàn)的mCRPC患者，進行多西他賽再挑戰(zhàn)的療效及預(yù)后因素分析，觀察多西他賽是否可作為一線多西他賽治療有效的mCRPC患者后期進展后治療的一種選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月—2018年12月湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心收治的一線使用多西他賽有效且進展后行多西他賽再挑戰(zhàn)的120例mCRPC患者的臨床資料，包括：年齡、mCRPC就診時的基礎(chǔ)血清PSA水平、有無骨痛癥狀、血紅蛋白水平、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）、確診mCRPC前雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy, ADT）有效時間、第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期、對第一序列多西他賽及多西他賽再挑戰(zhàn)的反應(yīng)性、ADT治療7月時PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病、隨訪時間以及結(jié)局。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺腺泡腺癌。（2）具備病灶轉(zhuǎn)移的證據(jù)，按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）1.1，骨掃描或CT/MRI檢查證實存在轉(zhuǎn)移病灶。（3）ECOG PS評分≤2分。（4）所有患者確診后立即行ADT治療（促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone,LHRH）激動劑/拮抗劑，每28天1次或睪丸切除術(shù)±第一代抗雄激素藥物口服。入選本研究時已進入mCRPC階段、完成第一序列多西他賽化療且均達(dá)到PSA完全或部分反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，且進展后再次使用了多西他賽治療的患者。進展標(biāo)準(zhǔn)：（1）PSA進展：治療后血清PSA較治療前下降≥50%后在最低值基礎(chǔ)上升高≥25%，并且PSA絕對值升高＞2 ng/dl；（2）影像學(xué)進展：影像學(xué)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶或者原有轉(zhuǎn)移病灶較前體積增大。無論PSA進展還是影像學(xué)進展均符合PCWG3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group three）標(biāo)準(zhǔn)[6]。PSA反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全反應(yīng)：血清PSA較治療前下降≥50%，且＜4 ng/dl；（2）部分反應(yīng)：血清PSA較治療前下降≥50%，且≥4 ng/dl； （3）獲得部分反應(yīng)：完全反應(yīng)+部分反應(yīng)；（4）未獲得部分反應(yīng)：血清PSA較治療前無下降或下降＜50%。

1.2 治療方法

確診m C R P C后已行第一序列多西他賽75 mg/m2、3周方案化療+潑尼松5 mg每天2次口服治療4～12周期，PSA獲得部分反應(yīng)的120例mCRPC患者，隨后進入治療間歇期，當(dāng)出現(xiàn)進展時，均再次挑戰(zhàn)多西他賽75 mg/m2、3周方案化療+潑尼松5 mg每天2次口服治療1～6周期，PSA獲得部分反應(yīng)的患者進入治療間歇期，再次進展后挑戰(zhàn)第3序列多西他賽化療，PSA未獲得部分反應(yīng)的患者采用包括艾去適、阿比特龍、恩雜魯胺、鉑類等為基礎(chǔ)的化療其他治療。停止多西他賽化療標(biāo)準(zhǔn)為：患者不能耐受、不愿意繼續(xù)化療、達(dá)到了預(yù)定的周期數(shù)和醫(yī)生判定繼續(xù)化療無生存獲益。

1.3 觀察指標(biāo)

化療期間患者每21天于化療開始前一天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清PSA等，化療結(jié)束后每28天復(fù)查上述指標(biāo)，每3月復(fù)查CT、MRI、骨掃描，出現(xiàn)血清PSA變化或者臨床癥狀變化時隨時復(fù)查影像學(xué)。觀察患者化療時記錄的不良反應(yīng)、出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及處理的情況。通過主動復(fù)診及電話回訪方式對患者進行跟蹤隨訪。第一序列多西他賽化療血清PSA無疾病進展生存期（progression-free survival, PFS）（定義為PSA PFS）、多西他賽再挑戰(zhàn)血清PSA PFS（定義為Rechallenge PSA PFS）及患者確診為mCRPC后的總生存期（overall survival, OS）作為主要隨訪終點并記錄該隨訪終點。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行處理，定量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示。PSA PFS、Rechallenge PSA PFS和OS采用Kaplan-Meier曲線分析。采用單因素和多因素Cox回歸分析與患者PSA PFS、Rechallenge PSA PFS和OS相關(guān)的預(yù)后因素。記錄危險比（hazard ratios, HR）和95%可信區(qū)間（conf i dence Intervals, CI），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。（特別注明：單因素分析中為避免遺漏可能影響預(yù)后的因素，將所有P＜0.2的因素均納入多因素分析。）

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

入選患者的基本情況，見表1。

表1 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的基本情況Table1 Clinical characteristic of metastatic castrationresistant prostate cancer patients

2.2 觀察終點指標(biāo)

中位隨訪時間32.73（13.27～98.56）月，30例（25%）mCRPC患者仍存活。中位PSA PFS 13.89（7.67～39.00）月，中位rechallenge PSA PFS 5.29（1.25～20.00）月，中位OS 27.13（12.40～60.50）月。第一序列多西他賽治療的120例mCRPC患者中，PSA完全反應(yīng)和部分反應(yīng)分別為61例（50.8%）、59例（49.2%），多西他賽再挑戰(zhàn)治療的120例mCRPC患者中，PSA獲得部分反應(yīng)和PSA未獲得部分反應(yīng)患者分別為63例（52.5%）、57例（47.5%）。再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)的患者中，33例（52.5%）進行了第三序列的多西他賽化療。第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期（＞6月vs.≤6月）組中位PSA PFS分別為18.00（14.72～21.27）、11.00（9.86～12.13）月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），二者生存情況的Kaplan-Meier曲線，見圖1A。多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)與PSA未獲得部分反應(yīng)患者組中位Rechallenge PSA PFS分別為10.00（95%CI: 8.33～11.66）、3.00（95%CI:2.35～3.64）月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），二者生存情況的Kaplan-Meier曲線，見圖1B。多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)與PSA未獲得部分反應(yīng)患者組中位OS分別為45.00（95%CI:39.45～50.54）、18.00（95%CI: 16.88～19.12）月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），二者生存情況的Kaplan-Meier曲線，見圖1C。

2.3 預(yù)后因素分析

圖1 多西他賽治療mCRPC患者生存情況的Kaplan-Meier曲線圖Figure1 Kaplan-Meier survival curves of mCRPC patients treated with docetaxel

Logistic單因素回歸分析顯示：血紅蛋白水平、ECOG PS、確診mCRPC前ADT治療有效時間、第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期、對第一序列多西他賽及多西他賽再挑戰(zhàn)的反應(yīng)性，治療7月時PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病與患者的PSA PFS（P＜0.2）、Rechallenge PSA PFS（P＜0.2）、OS（P＜0.2）相關(guān)，另外mCRPC患者就診時的基礎(chǔ)血清PSA水平，有無骨痛癥狀也與患者的OS相關(guān)（P＜0.2）。多因素回歸分析顯示：第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期(＞6月vs.≤6月)與患者的PSA PFS顯著相關(guān)（P＜0.05），對多西他賽再挑戰(zhàn)治療反應(yīng)性（獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng)）與Rechallenge PSA PFS顯著相關(guān)（P＜0.05），mCRPC患者就診時基礎(chǔ)血清PSA值及對多西他賽再挑戰(zhàn)治療反應(yīng)性（獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng)）與OS顯著相關(guān)（P＜0.05）。多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者的單因素及多因素回歸分析結(jié)果見表2～3。

表2 多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者預(yù)后的單因素分析Table2 Univariable analysis of various clinical parameters in mCRPC patients treated with docetaxel rechallenge

表3 多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者預(yù)后的多因素分析Table3 Multivariable analysis of various clinical parameters in mCRPC patients treated with docetaxel rechallenge

3 討論

作為mCRPC患者的二線治療，有不同的選擇：卡巴他賽，阿比特龍，和恩雜魯胺等。一系列研究[7-9]顯示mCRPC患者對一線多西他賽化療反應(yīng)良好的患者（包括完全反應(yīng)及部分反應(yīng)），停止化療后，疾病未進展，此時對多西他賽仍敏感，患者仍然可以從一次或多次再挑戰(zhàn)中獲得延長對疾病的控制。并有文獻(xiàn)報道[10]存在足夠的無疾病進展化療間歇期（3～6）月、較好的ECOG PS和一線多西他賽化療安全的患者，可考慮行多西他賽再挑戰(zhàn)化療。這一現(xiàn)象在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC）多西他賽化療后進展的患者中得到進一步的證實[11]。因此多西他賽再挑戰(zhàn)也成為臨床一線多西他賽治療有效的mCRPC患者的二線治療的一種選擇。因此我們收集一線使用多西他賽完全反應(yīng)及部分反應(yīng)的mCRPC患者進行多西他賽再挑戰(zhàn)治療的研究。

多西他賽再挑戰(zhàn)，也有學(xué)者稱之為間歇性多西他賽化療[12]，分為兩種實施方式：第一種為實施一定周期的第一序列多西他賽化療，多為6～12周期，達(dá)到血清PSA、影像學(xué)或者臨床癥狀完全或部分緩解后，進入治療間歇期，等待病情進展（血清PSA、影像學(xué)或者臨床癥狀任一）則重新啟動多西他賽化療，此種方式稱之為再挑戰(zhàn)比較合理；第二種為預(yù)先設(shè)定第一序列化療周期數(shù)（比如3～4周期）及治療間歇期（比如12周），即無論是否達(dá)到完全或部分緩解，到時即停止化療，過間歇期即再化療，此種方式稱為間歇性化療較合理[13-14]。后者更多是基于平衡多西他賽化療療效和安全的角度而實施的一種策略。然而，剛剛發(fā)表的PRINCE研究[4]對比多西他賽以上兩種實施方式，得出的結(jié)論是二者在生化PFS和OS方面沒有區(qū)別，而且，Caffo等[13]的研究顯示間歇性多西他賽化療作為mCRPC的一線治療并未更加提高患者的生活質(zhì)量。因此，我們認(rèn)為多西他賽再挑戰(zhàn)方案能夠保證療效和安全，我們的臨床實踐也采用該方案。

對于mCRPC患者，臨床試驗中評估的預(yù)后因素常包括癥狀性疾病、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、化療前較短的ADT治療有效時間（16～20月）、血清基礎(chǔ)睪酮水平，預(yù)測因素常包括化療期間或者化療后＜3月內(nèi)疾病進展、Gleason評分、PSA倍增時間等[10]。另外關(guān)于mHSPC多西他賽化療的CHAATEDE研究[15]則顯示ADT治療7月時PSA≤0.2 ng/dl的患者有著更好的生存預(yù)后，故在mCRPC的研究中，該因素也應(yīng)納入[16]。Oudard等[5]納入了92例mCRPC化療患者，其中46例進行了多西他賽再挑戰(zhàn)，總生化反應(yīng)率（PSA下降＞50%）66%，總OS達(dá)32月；第一、二序列間歇期＞6月可以達(dá)到更好的血清PSA反應(yīng)率、更優(yōu)的癥狀減輕以及更長的OS，因此第一、二序列間歇期＞6月是血清PSA反應(yīng)率、癥狀減輕、OS的獨立預(yù)后因素。Thomas等[17]報道了94例多西他賽化療的mCRPC患者，PSA獲得部分反應(yīng)在第一序列多西他賽化療（n=62）、再挑戰(zhàn)（n=32）、第三序列化療（n=22）分別為48.4%、31.6%、34.8%；多因素分析顯示：CRPC前ADT治療有效時間＞47月是OS唯一獨立的治療前預(yù)測因素（HR=0.58, P=0.015），對多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)（HR=0.31, P=0.008）和第一二序列化療間歇期＞3月（HR=3.49, P=0.014）是OS獨立的預(yù)后因素。Bracarda等[18]納入了128例mCRPC患者，98例患者在第一序列多西他賽化療后獲得了疾病的控制，中間經(jīng)過8.3月的治療“假期”，該98例患者進入了再挑戰(zhàn)，56例患者獲得了再次疾病的控制，經(jīng)過5.7月“假期”，32例患者進入了第三序列化療，16例獲得部分反應(yīng)，4.2月“假期”后，8例患者進入第四序列化療，2例部分反應(yīng)。整個人群中位PFS為16.4月。本研究結(jié)果顯示中位PSA PFS 13.89月，中位Rechallenge PSA PFS 5.29月，中位OS 27.13月，與文獻(xiàn)報道類似。我們的研究顯示mCRPC患者就診時基礎(chǔ)血清PSA值及對多西他賽再挑戰(zhàn)治療PSA反應(yīng)性（獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng)）與OS顯著相關(guān)（HR=0.142, P=0.000)，是OS的獨立預(yù)后因素，與上述Thomos等[17]的研究一致；但進入mCRPC前ADT治療有效時間我們是以48月作為分界點，并且化療間歇期是以6月作為分界點，而不是3月，結(jié)合我國mCRPC患者多西他賽治療失敗后僅有的米托蒽醌、艾去適治療效果有限，而阿比特龍、恩雜魯胺、卡巴他賽、鐳-223、Sipuleucel-T因價格昂貴及未在大陸上市等原因使得獲取性相對國外低，以上兩項指標(biāo)在本試驗中并未觀察到與OS顯著相關(guān)性。同樣，在第一序列多西他賽化療中，我們嘗試將完全反應(yīng)與部分反應(yīng)作比較研究，得出完全反應(yīng)患者具有更好的OS，但結(jié)果未能顯示這種差別。本研究的不足之處在于：基于回顧性非隨機對照研究，內(nèi)在固有的偏倚，包括較小的樣本量，樣本來自單中心，較短的中位隨訪時間，以及mHSPC化療后、新型內(nèi)分泌藥物治療后、卡巴他賽化療后多西他賽再挑戰(zhàn)等病例均未納入本研究，使得研究結(jié)論的代表性、普遍性相對局限。

隨著阿比特龍的普及，恩雜魯胺即將在國內(nèi)上市，以及更多新藥的臨床試驗的開展[19]，基于基因檢測的證據(jù)的普及[8]，mCRPC患者將獲得更多的治療選擇，有望獲得更好的治療，但因新型內(nèi)分泌藥物價格昂貴及獲取性相對國外低使得在中國臨床上使用相對受限，因此多西他賽再挑戰(zhàn)仍然是一種重要的選擇，仍有其臨床使用價值[20]。