蔣洪青,劉平,劉志惠
對(duì)于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者,歐美臨床診療指南推薦行盆腔外+近距離放療同步含鉑化療方案治療[1],但國(guó)內(nèi)受放療儀器普及率和治療費(fèi)用等因素影響,手術(shù)切除治療仍是該類患者臨床治療首選。單純根治手術(shù)切除用于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌治療可在消除病灶同時(shí)有效降低卵巢功能損傷,避免新輔助治療后并發(fā)癥發(fā)生,但較大體積病灶切除過程中因手術(shù)操作空間不足,極易對(duì)周圍臟器造成損傷,嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[2]。有回顧性研究顯示,對(duì)于腫瘤體積較大宮頸癌患者行新輔助化療后總體疾病控制率(disease control rate,DCR)不足55%,且遠(yuǎn)期生存時(shí)間方面未見明顯獲益[3]。近年來國(guó)外學(xué)者報(bào)道,術(shù)前同步近距離放療+化療治療早中期宮頸癌可延長(zhǎng)生存時(shí)間,降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[4],但國(guó)內(nèi)在此方面研究仍較為缺乏,且研究結(jié)論間存在較大差異。本文回顧性分析140例Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者臨床資料,探討單純根治手術(shù)、新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)及同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案對(duì)Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者生存時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥的影響。
回顧性分析南陽市第二人民醫(yī)院2012年4月—2014年10月收治的140例Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者臨床資料,分三組:?jiǎn)渭兏问中g(shù)(A)組48例,平均年齡為(55.61±6.40)歲,其中鱗癌35例、腺癌13例,根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰb2期21例、Ⅱa2期27例;新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)(B)組59例,平均年齡為(56.28±6.60)歲,其中鱗癌43例、腺癌16例,根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰb2期27例、Ⅱa2期32例;同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)(C)組33例,平均年齡為(55.09±6.14)歲,其中鱗癌24例、腺癌9例,根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰb2期14例、Ⅱa2期19例。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)宮頸液基細(xì)胞學(xué)及活檢病理診斷為宮頸癌;(2)符合FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)劃分的Ⅰb2、Ⅱa2期[5];(3)可實(shí)現(xiàn)宮頸腫物測(cè)距;(4)年齡18~80歲;(5)方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且患者及家屬簽署知情同意書。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有手術(shù)和放化療禁忌證;(2)既往有放化療史;(3)全身嚴(yán)重感染者;(4)有免疫系統(tǒng)疾病者;(5)其他類型惡性腫瘤;(6)重要臟器功能障礙者;(7)有精神系統(tǒng)疾?。唬?)有凝血功能障礙。
A組:給予單純根治手術(shù)治療,即行廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃,如患者年齡45歲以下,可征詢意愿后實(shí)施卵巢移位術(shù);B組:給予新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)治療,其中新輔助化療方案為順鉑30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體55 mg/m2,每周1次靜脈滴注,連用5周;結(jié)束后1周對(duì)身體機(jī)能狀態(tài)評(píng)價(jià),符合條件者實(shí)施宮頸癌根治術(shù)(廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃);C組:給予同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)治療,其中同步放化療方案包括近距離后裝放療(192Ir,A點(diǎn)劑量每次16 Gy,每周4次,連用2周)+同期化療(順鉑30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體55 mg/m2,每周1次,連用2周);同步放化療后1周對(duì)身體機(jī)能狀態(tài)評(píng)價(jià),符合條件者實(shí)施宮頸癌根治術(shù)(廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃)。
(1)術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo):手術(shù)用時(shí)、手術(shù)出血量及總住院時(shí)間;(2)根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行脈管、神經(jīng)和深肌層侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判定;(3)術(shù)后并發(fā)癥:輸尿管損傷、陰道殘端感染、淋巴水腫、輸尿管陰道瘺及尿潴留;(4)生存情況:中位總生存時(shí)間和術(shù)后隨訪生存率(1、2及3年)。
采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,其中計(jì)量資料采用方差分析,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),以百分比(%)表示;生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗(yàn);檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。
三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),三組患者手術(shù)用時(shí)(P=0.147)和總住院時(shí)間(P=0.228)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,C組患者手術(shù)出血量顯著少于A(P=0.017)、B組(P=0.029),見表1。
C組患者術(shù)后脈管(P=0.011, 0.022)和深肌層侵犯率(P=0.027, 0.018)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P=0.032,0.031)均顯著低于A、B組;三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.673),見表2。
三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.563),見表3。
表1 三組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)水平比較Table1 Comparison of intra- and post-operative clinical indicators among three groups
表2 三組患者術(shù)后局部侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較 (n(%))Table2 Comparison of postoperative local invasion rate and lymph node metastasis rate among three groups (n(%))
表3 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較Table3 Comparison of postoperative complication rates among three groups
A、B及C組中位總生存時(shí)間分別為35.6月(95%CI: 26.1~39.4)、34.9月(95%CI:25.7~38.9)和36.8月(95%CI: 26.1~39.8)。三組患者中位總生存時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.227);同時(shí)三組患者術(shù)后1、2及3年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153),見表4。
表4 三組患者術(shù)后生存率比較 ((n)%)Table4 Comparison of postoperative survival rates among three groups ((n)%)
B組按術(shù)前治療方式進(jìn)一步分為放療組(28例)、化療組(13例)和放化療組(18例),結(jié)果顯示放療組3年生存率明顯高于化療組與放化療組(P=0.027, 0.035),見表5。
表5 新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)治療組亞組分析Table5 Subgroup analysis of neoadjuvant chemotherapy combined with radical surgery group
單純宮頸癌根治術(shù)治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌較術(shù)前新輔助化療應(yīng)用在改善術(shù)后卵巢和陰道功能方面優(yōu)勢(shì)明顯,但部分患者因腫瘤體積較大,術(shù)中極易發(fā)生毗鄰臟器醫(yī)源性損傷,同時(shí)術(shù)中操作視野受限還可能導(dǎo)致切緣陽性和局部浸潤(rùn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升[6]。以往臨床研究表明,術(shù)前新輔助化療可有效提高宮頸癌患者pCR率,降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但在生存時(shí)間改善方面證據(jù)并不充分;同時(shí)為提高療效,部分患者增加化療藥物用量還可能引起多種嚴(yán)重不良反應(yīng),嚴(yán)重影響手術(shù)順利完成和術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[7]。近年來大劑量放療在延長(zhǎng)早中期宮頸癌患者生存時(shí)間方面優(yōu)勢(shì)已獲得廣泛認(rèn)可,但包括會(huì)陰水腫、放射性直腸或膀胱炎在內(nèi)多種并發(fā)癥往往導(dǎo)致遠(yuǎn)期生活質(zhì)量明顯下降,而序貫給予化療藥物應(yīng)用是否能增加患者生存受益亦存在爭(zhēng)議,且可能導(dǎo)致卵巢和陰道功能喪失[8]。國(guó)外多中心回顧性研究顯示,術(shù)前同步放化療方案應(yīng)用有助于降低宮頸癌特別是病灶體積較大者腫瘤負(fù)荷,改善病情控制效果及控制局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,同時(shí)術(shù)后患者中僅20%~30%出現(xiàn)卵巢和陰道功能喪失,在提高治療依從性和耐受性方面更具優(yōu)勢(shì)[9]。
近距離后裝放療與常規(guī)放療方案比較具有定位準(zhǔn)確,靈活調(diào)整劑量及照射時(shí)間縮短等優(yōu)勢(shì);同時(shí)隨著經(jīng)陰道影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步,臨床醫(yī)師根據(jù)術(shù)前詳盡腫瘤體積和測(cè)距信息可進(jìn)一步提高A點(diǎn)劑量一致性。此外三維適形技術(shù)應(yīng)用還有助于改善腫瘤靶區(qū)勾畫準(zhǔn)確程度,提高放療劑量集中程度,減輕周圍組織和器官放療損傷[10]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道顯示,早中期宮頸癌患者行近距離后裝放療隨訪3年生存率超過75%[11]。
本研究結(jié)果顯示,同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)組患者手術(shù)出血量顯著少于單純根治手術(shù)和新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)組(P<0.05),證實(shí)同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌在減少手術(shù)出血量和降低手術(shù)創(chuàng)傷程度方面具有優(yōu)勢(shì);以往報(bào)道結(jié)果顯示,術(shù)前放療可增加腫瘤組織脆性,切除過程中出血更難控制,并進(jìn)一步導(dǎo)致術(shù)野清晰度下降[12]。我們認(rèn)為行同步放化療后可更有效地降低腫瘤負(fù)荷和減少局部血流灌注量可能是其在降低手術(shù)出血量方面具有優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵機(jī)制所在。本研究中三種方案在手術(shù)操作難度和術(shù)后康復(fù)用時(shí)方面較為接近,其中有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前新輔助化療或同步放化療均可有效降低腫瘤負(fù)擔(dān)和術(shù)中病變切除難度,進(jìn)而縮短操作用時(shí)[13]。
本研究結(jié)果提示Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者行同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案有助于降低腫瘤侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),與Hansen等[10]文獻(xiàn)結(jié)果一致。同步放化療中化療藥物靜脈滴注能有效抑殺血清及病灶區(qū)域腫瘤細(xì)胞,而與放療聯(lián)合應(yīng)用則能夠協(xié)同增強(qiáng)增殖周期和乏氧腫瘤細(xì)胞抑殺效果,這是造成患者局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降關(guān)鍵原因[14],但三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這一現(xiàn)象可能與入選患者例數(shù)較少所致偏倚有關(guān)。部分學(xué)者報(bào)道支持術(shù)前同步放化療方案應(yīng)用可延長(zhǎng)早期宮頸癌患者生存時(shí)間這一論斷[15],但本次研究結(jié)果中,三組患者中位總生存時(shí)間和術(shù)后隨訪生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這可能是因?yàn)榛颊吣挲g>50歲,且隨訪時(shí)間較短造成了這一現(xiàn)象。
本研究中,三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),顯示同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案用于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌治療相較于其他兩種方案并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為術(shù)前新輔助化療能夠降低宮頸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[16],而對(duì)基線資料進(jìn)行分析后顯示FIGO分期和化療劑量可能是影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)鍵原因。同時(shí),C組患者術(shù)前放療劑量每次僅為16 Gy,并未誘發(fā)嚴(yán)重放療并發(fā)癥發(fā)生,安全性值得認(rèn)可。另亞組分析結(jié)果證實(shí)Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者術(shù)前行新輔助放療更有助改善總體生存獲益,但亞組樣本量相對(duì)較小,可作為后續(xù)探索的方向。
綜上所述,三組方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌具有相近生存時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),但同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案應(yīng)用有助于減輕手術(shù)創(chuàng)傷,降低術(shù)后局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。但鑒于納入樣本量不足、隨訪時(shí)間短、單一中心及非隨機(jī)對(duì)照研究等制約,所得結(jié)論仍有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究確證。