我院133例中藥注射劑不良反應(yīng)報告分析

劉梅霞，趙小燕

(臨沂市中醫(yī)醫(yī)院，山東 臨沂 276002)

中藥注射劑是我國傳統(tǒng)中藥的創(chuàng)新劑型，具有起效迅速、作用可靠、生物利用度高等特點(diǎn)，在臨床危急重癥病例的搶救和治療過程中，發(fā)揮著重要作用。但隨著中藥注射劑越來越多的應(yīng)用，相關(guān)的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)日益凸顯，引起社會的廣泛關(guān)注。我院為三級甲等綜合性中醫(yī)醫(yī)院，中藥注射劑的使用量相對較大，本文旨在通過對本院中藥注射劑133例ADR報告進(jìn)行回顧性分析，尋找其發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床中藥注射劑的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 我院2017年1月1日-2018年12月31日上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的藥品不良反應(yīng)報告共計740例，其中涉及中藥注射劑的 ADR報告133例。

1.2 方法 對133例ADR報告中患者的基本情況、累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)、發(fā)生的時間、涉及的藥物品種、合理用藥等方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 我院2017年1月1日～2018年12月31日上報的740例ADR報告中有133例涉及中藥注射劑，占比為17.97%。

2.2 我院中藥注射劑ADR患者的性別、年齡分布 133例中藥注射劑ADR報告中，男性59例，女性74例，女性病例較多，不同年齡段患者使用中藥注射劑均可引起 ADR，其中最為突出的是61～70歲年齡段的人群，占21.80%;其次41～50歲占19.55%，51～60歲占14.29%，10歲以下兒童占3.01%，年齡最小的不足1.0歲，最大的88歲。各年齡段分布情況見表1。

表1 發(fā)生ADR患者性別與年齡分布(例)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生的時間分布 在133例ADR報告中,發(fā)生在 30 min 以內(nèi)的82例，占 61.65%，最快的在用藥1 min后發(fā)生，最慢的在用藥15 d后發(fā)生。19例嚴(yán)重的ADR有15例發(fā)生在30 min以內(nèi)。ADR發(fā)生時間分布情況見表2。

2.4 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 依據(jù)WHO ADR分類方法，按照累及的器官/系統(tǒng)逐一進(jìn)行分類。由于部分患者的ADR同時累及多個器官/系統(tǒng)，因此133例ADR共產(chǎn)生251頻次的臨床表現(xiàn)。其中，以皮膚及其附件損害和全身性損害為主，分別為123和37頻次，占49.00%和14.74%。具體見表3。

表2 133例ADR發(fā)生的時間分布

表3 133例ADR累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

2.5 ADR涉及藥物品種的分布 我院133例ADR共涉及17種中藥注射劑，其中主要是活血化瘀類、清熱解毒類、補(bǔ)益類，發(fā)生頻率排在前五位的分別是注射用血塞通(凍干)、舒血寧注射液、參附注射液、熱毒寧注射液、刺五加注射液。19例嚴(yán)重的ADR中發(fā)生頻率前五位的藥物是注射用血塞通(凍干)(4例)、熱毒寧注射液(2例)、舒血寧注射液(2例)、丹紅注射液(2例)、疏血通注射液(2例)。各中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的例次及構(gòu)成比見表4。

2.6 不合理用藥情況 通過分析，133例ADR報告中與不合理用藥有關(guān)的共17 例，占所有ADR報告的12.78%，主要涉及超適應(yīng)證、溶媒選擇不當(dāng)、超劑量、超濃度、超療程幾個方面，具體分布見表5。

3 討論

我院2017年1月1日-2018年12月31日共上報ADR報告740 例，涉及中藥注射劑 ADR 報告133例，占比為17.97%。分析我院中藥注射劑發(fā)生ADR的影響因素有以下幾點(diǎn)。

3.1 患者因素 由表1可見，60歲以上中老年患者ADR發(fā)生率最高，占21.28%。這可能與老年患者肝腎功能不同程度的功能減退有關(guān)，另外老年患者基礎(chǔ)疾病多且體質(zhì)較差，長期用藥，合并用藥多，也易發(fā)生ADR。由中藥注射劑引起的ADR在10歲以下兒童群體中也不容忽視，兒童的肝腎功能發(fā)育尚未完善，普遍對藥物的耐受性較低，也易發(fā)生ADR。因此兒童與老年人用藥盡量簡單化，中病即止，不可過量[1]。

表4 引起133例ADR的中藥注射劑品種的分布

表5 133例ADR報告中與不合理用藥有關(guān)的情況

3.2 藥物因素 從表3可知，我院上報133例ADR涉及系統(tǒng)以皮膚及其附件損害為主，占49.00%，其次是全身性損害和呼吸系統(tǒng)損害，分別占14.74%和9.56%。臨床表現(xiàn)多以皮疹、發(fā)熱、哮喘過敏性變態(tài)反應(yīng)為主;再次是用藥部位損害，臨床表現(xiàn)為注射部位疼痛、瘙癢、靜脈炎等，占9.16%。中藥注射劑成分復(fù)雜，多為蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)，既具有免疫原性，又具有免疫反應(yīng)性，增加了ADR發(fā)生的概率[2]。這些外源性大分子物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)作為抗原可引起變態(tài)反應(yīng)。另外，中藥注射劑在制備過程中加入的助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料都可能成為致敏原；不溶性微粒靜脈注射后易致刺激性炎癥、刺激性抗原性反應(yīng)、微血管阻塞等[2]。

從表4可知，我院引起不良反應(yīng)的中藥注射劑主要是活血化瘀類、清熱解毒類、補(bǔ)益類。調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院補(bǔ)益類和活血化瘀類中藥注射劑在老年患者和骨傷患者中應(yīng)用非常普遍，如注射用血塞通(凍干)，舒血寧注射液，參附注射液、刺五加注射液、熱毒寧注射液等，這可能與我院老年心腦血管病患者使用該類藥物較多有關(guān)；清熱解毒類在兒童患者應(yīng)用較多，如熱毒寧注射液、喜炎平注射液等。19例嚴(yán)重的ADR中由注射用血塞通(凍干)、舒血寧注射液引起的最多，因此在使用時應(yīng)加以關(guān)注。

3.3 臨床使用因素 本次統(tǒng)計的133例ADR中有17例與超說明書用藥有關(guān)，主要涉及超適應(yīng)證、溶媒選擇不當(dāng)、超劑量、超濃度、超療程幾個方面。

3.3.1 中藥注射劑仍然屬于中藥范疇，應(yīng)用時要以中醫(yī)藥學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，遵循中藥辨證論治的基本原則，做到藥證相符，嚴(yán)格按照說明書上的功能主治辨證用藥，不得隨意超說明書用藥。比如注射用燈盞花素說明書中適應(yīng)證為“用于中風(fēng)及其后遺癥，冠心病，心絞痛”，而臨床常用于骨科，應(yīng)用其“活血化瘀，通絡(luò)止痛”功效，屬于超適應(yīng)證用藥。

3.3.2 中藥注射劑溶媒選擇不當(dāng)有可能會導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性下降、溶解度降低，溶液出現(xiàn)渾濁、微粒增加等性狀的改變，也有可能生成其他物質(zhì)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生而影響療效[3-5]。如參麥注射液、舒血寧注射液按照說明書要求只能用5%的葡萄糖注射液,但在實際工作中常常會發(fā)現(xiàn)因為是糖尿病的患者，醫(yī)生擅自把溶媒換成氯化鈉注射液，溶媒使用不當(dāng)。

3.3.3 中藥注射劑的使用也有安全范圍，隨意加大劑量會增加肝、腎負(fù)擔(dān)，增加發(fā)生不良反應(yīng)的概率[3-5]。如疏血通注射液說明書要求“每日6 mL,加入5%的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250～500 mL中，緩慢靜滴”，而臨床有用到8 mL,甚至10 mL的現(xiàn)象也時有發(fā)生。

3.3.4 中藥注射劑濃度過高，單位體積中不溶性微粒數(shù)也會增加，輸液反應(yīng)的發(fā)生率有可能增加[3-5]。如注射用血栓通(凍干)，說明書要求“一次250～500 mg,用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250～500 mL稀釋?！倍R床常稀釋為稀釋為100 mL，最多稀釋到250 mL的現(xiàn)象很普遍。

3.3.5 中藥注射劑連續(xù)用藥時間過長，有可能在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，增加發(fā)生不良反應(yīng)的概率[3-5]。如注射用血塞通(凍干)說明書要求“十五天為一療程，停藥1～3 d后可進(jìn)行第二療程?！倍R床上常常連續(xù)應(yīng)用3～4周超療程使用。

總之，目前雖沒有大數(shù)據(jù)支持，以上因素是引起不良反應(yīng)的主要原因，但不可否認(rèn)的是肯定與這些因素有關(guān)。說明書是醫(yī)師用藥的依據(jù)，也是藥品臨床安全使用的唯一法律保證，未經(jīng)研究證明的用法用量可能會對患者造成安全風(fēng)險，因此建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書要求使用。

4 結(jié)語

中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生，其原因有藥物的因素、有患者的因素，也有相當(dāng)一部分為臨床不合理用藥的因素。建議我們臨床醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)嚴(yán)格遵循《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治；合理選擇給藥途徑，堅持“能口服就不注射，能注射就不點(diǎn)滴”的用藥原則；按照藥品說明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品，不超劑量、過快滴注和長期連續(xù)用藥；嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥；用藥前仔細(xì)詢問過敏史，慎用于過敏體質(zhì)者；對老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應(yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測；用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30 min，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)治療，以降低ADR危害[6-10]。我院中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是老年及兒童患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；應(yīng)謹(jǐn)慎活血化瘀類、補(bǔ)益類、清熱解毒類中藥注射劑的使用，關(guān)注注射用血塞通(凍干)舒血寧注射液和熱毒寧注射液等引起的嚴(yán)重的ADR；加強(qiáng)合理應(yīng)用中藥注射劑的意識，提高合理用藥的水平，做到辨證施治，減少不良反應(yīng)，保證用藥安全。