腹腔鏡與開(kāi)腹胰十二指腸切除治療十二指腸乳頭腺癌療效比較

程發(fā)輝，吳浩然，蔣波，段小輝，沈賢波，魏榮光，曾穎慧，毛先海

（湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽外科，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

十二指腸乳頭腺癌（carcinoma of the papilla of Vater，CPV）在壺腹部周?chē)┲械陌l(fā)病率占第二位，僅次于胰頭部惡性腫瘤。目前手術(shù)切除仍是治療十二指腸乳頭腺癌最有效的方法，手術(shù)切除方式有腹腔鏡胰十二指腸切除（LPD）與開(kāi)腹胰十二指腸切除（OPD）[1-3]。1994年Gagner等[4]實(shí)施了全球首列LPD，但因?yàn)槭中g(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后并發(fā)癥多，在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為L(zhǎng)PD無(wú)優(yōu)勢(shì)。隨著腔鏡技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)療器械的發(fā)展，腹腔鏡使外科進(jìn)入“微創(chuàng)時(shí)代”[5-6]，但在以往的研究中主要集中在認(rèn)為L(zhǎng)PD具有創(chuàng)傷性小，恢復(fù)快等“微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)”，未平行對(duì)比十二指腸乳頭腺癌患者生存率以及相關(guān)生存質(zhì)量研究，因此本研究的目的是回顧和比較接受LPD與OPD治療的十二指腸乳頭腺癌患者的近期及遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性臨床病例對(duì)照研究方法。收集2012年1月—2017年12月湖南省人民醫(yī)院由肝膽外科同一術(shù)者行胰十二指腸切除（PD）患者的臨床資料，總共256例，術(shù)后由兩名病理科醫(yī)生明確診斷為十二指腸乳頭腺癌共89例，該研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 一般情況良好，無(wú)心、腦、腎等重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變，PS評(píng)分0～1分；⑵ 術(shù)前影像學(xué)證實(shí)為壺腹部腫瘤而行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為十二指腸乳頭腺癌患者；⑶ 腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；⑷ 患者及其委托代理人知情同意，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 有嚴(yán)重伴發(fā)疾病不能耐受手術(shù)；⑵ 術(shù)前檢查及術(shù)中探查不能行根治性切除而僅行姑息性手術(shù)；⑶ 腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑷ 術(shù)后病檢結(jié)果非十二指腸乳頭腺癌患者。

1.3 觀察指標(biāo)

⑴ 術(shù)中情況：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中是否輸血情況。⑵ 術(shù)后情況：術(shù)后觀察指標(biāo)包括術(shù)后胰瘺、膽汁漏、胃排空延遲、出血、腹腔感染/膿腫、肺部感染的發(fā)生率、再次手術(shù)率、以及Clavien分級(jí)≥III級(jí)并發(fā)癥和平均住院時(shí)間。⑶ 術(shù)后病理結(jié)果：病理類(lèi)型、手術(shù)切緣（R0切除率）術(shù)中切除淋巴結(jié)數(shù)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)、腫瘤直徑、分化程度、有無(wú)血管侵潤(rùn)、十二指腸侵犯等情況。⑷ 術(shù)后總生存時(shí)間。術(shù)后并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照國(guó)際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-11]診斷術(shù)后并發(fā)癥，腫瘤TNM分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第7版TNM分期系統(tǒng)。

1.4 隨訪情況

采用門(mén)診和電話方式進(jìn)行術(shù)后隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，包括腫瘤標(biāo)志物、CT或MRI檢查，必要時(shí)行PET-CT檢查，了解患者復(fù)發(fā)及生存情況,隨訪時(shí)間截至2018年6月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用EpiData3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與記錄，應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，結(jié)果中的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，采用對(duì)數(shù)秩顯著性檢驗(yàn)Kaplan-Meier曲線分析生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

89 例十二指腸乳頭腺癌患者中，50 例行OPD，39例行LPD39；男性58例，女性31例；年齡33～87歲，平均年齡60.7歲；OPD組與LPD組患者之間在性別、年齡、美國(guó)麻醉醫(yī)學(xué)（ASA）評(píng)分、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 OPD 組與LPD 組患者一般資料Table 1 General information of patients in OPD group and LPD group

2.2 術(shù)中情況

兩組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），LPD組術(shù)中出血量明顯少于OPD組（P=0.021），OPD組2例術(shù)中輸血，LPD組無(wú)輸血，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.502）（表2）。

表2 OPD 組與LPD 組患者術(shù)中指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the intraoperative variables between OPD group and LPD group

2.3 術(shù)后情況

LPD 組較OPD 組術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短（P=0.043）；兩組術(shù)后胰瘺、膽汁漏、術(shù)后出血、胃排空延遲、腹腔感染/膿腫發(fā)生率及Clavien分級(jí)≥III 級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；兩組二次手術(shù)率也無(wú)明顯差異（P=0.164）（表3）。兩組住院30 d內(nèi)死亡患者均為1例。

表3 OPD 組與LPD 組患者術(shù)后指標(biāo)比較Table 3 Comparison of the postoperative variables between OPD group and LPD group

2.4 術(shù)后病理

兩組患者術(shù)后腫瘤分化程度、腫瘤直徑、血管侵潤(rùn)發(fā)生率、R0切除率、切除淋巴結(jié)數(shù)、TNM分期以及十二指腸侵犯等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表4）。

表4 OPD 組與LPD 組患者術(shù)后病理結(jié)果比較Table 4 Comparison of the postoperative pathological results between OPD group and LPD group

2.5 術(shù)后隨訪

所有患者術(shù)后均獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間為23（6～36）個(gè)月，OPD組中位生存時(shí)間為31個(gè)月，LPD 組中位生存時(shí)間為36 個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，OPD 與LPD 組術(shù)后1、3年總生存率無(wú)明顯差異（85.2% vs.86.7%；43.9% vs.51.8%，均P＞0.05）（圖1A）；1、3年無(wú)病生存率無(wú)明顯差異（88.4% vs.89.2%；42.3% vs.44.8%，均P＞0.05）（圖1B）。

圖1 患者術(shù)后生存曲線 Figure 1 Postoperative survival curves of the patients

3 討 論

隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的中心開(kāi)展LPD來(lái)治療壺腹部周?chē)[瘤 ，其中包括十二指腸乳頭腺癌。與開(kāi)腹手術(shù)一樣，腹腔鏡手術(shù)治療十二指腸乳頭腺癌時(shí)不僅要關(guān)注近期療效和并發(fā)癥，同時(shí)也要注重腫瘤學(xué)及遠(yuǎn)期療效。

目前絕大部分研究認(rèn)為，LPD具有出血少、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，然而其并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率與開(kāi)放手術(shù)相比并無(wú)明顯差異[12-14]。研究[13]表明LPD 病例中，并發(fā)癥的發(fā)生率為48%、病死率為2%，最多見(jiàn)的并發(fā)癥為胰瘺（15%）。Kendrick[13]指出，梅奧醫(yī)學(xué)中心施行LPD聯(lián)合血管切除重建，表明LPD具有出血少、切口并發(fā)癥少、住院時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)，表明LPD是安全、可行。然而法國(guó)一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究比較了46例采用LPD和46例OPD手術(shù)方式的結(jié)果表明LPD術(shù)后因嚴(yán)重胰漏引起并發(fā)癥率明顯增高，認(rèn)為L(zhǎng)PD安全性有待商榷[15]。我們研究結(jié)果顯示十二指腸乳頭腺癌患者行LPD，術(shù)后胰漏并發(fā)癥的發(fā)生率為20.5%，且主要以生化漏為主，兩組之間無(wú)顯著差別，與大部分研究結(jié)果相一致[12-14]。LPD術(shù)后出血率為15.3%，二次手術(shù)率為10.2%，4例均因術(shù)后出血行二次手術(shù)其中胃殘端出血1例，吻合口出血3例，主要是因?yàn)樵缙谖呛掀麽攤}(cāng)選擇及組織壓榨時(shí)間過(guò)短所致，1例再次腹腔鏡下探查胃殘端縫合止血，3例腹腔鏡下胃腸吻合口拆除止血后重新吻合，4例均痊愈出院，經(jīng)過(guò)LPD自我質(zhì)控體系后建議根據(jù)胃壁組織厚度來(lái)選擇不同釘倉(cāng)用于腔鏡下離斷胃和行胃空腸側(cè)側(cè)吻合，以減少術(shù)后出血的發(fā)生。兩組住院30 d死亡患者均為1例，主要因?yàn)椴l(fā)C級(jí)胰瘺后合并重癥感染，C級(jí)胰瘺的預(yù)防重點(diǎn)在于早期生化漏、B級(jí)瘺的管理，需保持引流通暢，術(shù)區(qū)的局部積液需盡早穿刺置管引流，控制感染以防導(dǎo)致更嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，本組數(shù)據(jù)表明LPD治療十二指腸乳頭腺癌與OPD相比并未增加患者并發(fā)癥發(fā)生率，因此是安全、可行的。

腹腔鏡進(jìn)行惡性腫瘤手術(shù)同樣應(yīng)遵循傳統(tǒng)根治性切除手術(shù)原則，即徹底切除原發(fā)病灶及受浸潤(rùn)的周?chē)M織器官、保證足夠的切緣、清掃足夠范圍區(qū)域的淋巴結(jié),以保證遠(yuǎn)期療效。國(guó)外研究表明病理性質(zhì)、手術(shù)切緣、術(shù)中切除淋巴結(jié)數(shù)以及陽(yáng)性淋巴結(jié)率是影響PD預(yù)后的重要因素[16]。國(guó)內(nèi)黃志強(qiáng)教授[17]亦指出,行胰十二指腸切除時(shí)R0與R1切除對(duì)術(shù)后生存期的影響有明顯差異。有研究結(jié)果顯示，開(kāi)展LPD超過(guò)25例的臨床中心，LPD獲取的淋巴結(jié)平均為14～16枚，R0切緣超過(guò)89%，而OPD 手術(shù)平均獲取淋巴結(jié)6～28 枚，R0切緣為 60%[15,18-19]。一項(xiàng)LPD和OPD的臨床對(duì)照研究顯示，兩種術(shù)式在標(biāo)本大小和R0切除率兩方面無(wú)明顯差異，而LPD取得的淋巴結(jié)較開(kāi)腹手術(shù)更多[12]。研究[13]比較了2007—2010年65例LPD和129例OPD的資料，兩者在腫瘤大小、切緣陰性率、獲取淋巴結(jié)個(gè)數(shù)等均無(wú)明顯差異。Asbun等[12]報(bào)道LPD與傳統(tǒng)開(kāi)腹PD淋巴結(jié)清掃數(shù)目分別為23.44枚和16.84枚（P＜0.05），表明有經(jīng)驗(yàn)中心完全可達(dá)到根治性切除要求。Kendrick等[14]報(bào)道了全腹腔鏡下主要大靜脈切除、重建的PD。Croome等[20]研究LPD聯(lián)合主要血管切除、重建PD患者的資料，術(shù)后病理證實(shí)R0切除率更高、切除淋巴結(jié)數(shù)更多,病死率及重建血管通暢率方面無(wú)顯著差異。在熟練掌握標(biāo)準(zhǔn)LPD和聯(lián)合血管切除重建的OPD技術(shù)后，選擇合適病例開(kāi)展聯(lián)合血管切除重建LPD不僅是安全的，甚至更具優(yōu)勢(shì)，鄰近血管侵犯不是LPD 的絕對(duì)禁忌證。國(guó)內(nèi)田銳等[21]研究結(jié)果表明,LPD和OPD兩種術(shù)式R0切除率、術(shù)中切除淋巴結(jié)數(shù)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示。LPD與OPD腫瘤直徑、淋巴結(jié)清掃數(shù)、R0切除率等差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明LPD能夠獲取足夠的淋巴結(jié)，達(dá)到R0切除，LPD同樣遵循腫瘤根治性切除的原則，但限于回顧性研究的不足，需要前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步的證實(shí)。

Palanivelu等[22]報(bào)告惡性腫瘤行LPD術(shù)后5年生存率為32%，壺腹部腺癌、胰腺囊腺癌、胰頭腺癌、膽總管腺癌的5年生存率分別為30.7%、33.3%、19.1%、50.0%，與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)。但由于患者均為早期惡性腫瘤，其生存率優(yōu)勢(shì)和OPD無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的比較。Croome等[23]包含108例LPD和214例OPD一項(xiàng)為期5年的對(duì)照研究中，局部復(fù)發(fā)率分別為15%和27%，兩組患者總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但無(wú)疾病進(jìn)展生存率LPD組卻優(yōu)于OPD組（P＜0.05）。認(rèn)為L(zhǎng)PD組的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，可能與LPD的快速康復(fù)，術(shù)后更早接受放化療等綜合輔助治療相關(guān)。研究[24]通過(guò)傾向評(píng)分的加權(quán)分析法，比較40例LPD和25例OPD的資料，中位總生存期為35.5個(gè)月和29.6個(gè)月。LPD和OPD組的1、3、年總生存率分別為80.5%、49.2%、39.7%和77.8%、46.4%、30%（P=0.41、0.42、0.25），此項(xiàng)研究是首次對(duì)LPD的長(zhǎng)期腫瘤學(xué)安全報(bào)告，認(rèn)為腺癌患者術(shù)后總生存率LPD是不遜于OPD的，本研究結(jié)果表明十二指腸乳頭腺癌LPD與OPD的1、3年生存率無(wú)顯著差別，采用LPD治療十二指腸乳頭腺癌具有良好的遠(yuǎn)期療效。

腹腔鏡具有良好的暴露和放大作用以及腹腔內(nèi)正壓作用，可以減少術(shù)中滲血，使術(shù)中出血量少于開(kāi)腹。腹腔鏡能提供立體視野，高清晰的分辨率，鏡頭視野直視下操作，減少了誤傷和出血，在血管解剖方面更加精細(xì)準(zhǔn)確，淋巴清掃更加徹底并且有助于“enbloc”切除[25-26]。結(jié)合術(shù)前影像CTA的血管重建判斷無(wú)血管侵犯，在十二指腸乳頭腺癌患者中術(shù)后R0切除率較高，本研究結(jié)果顯示兩組R0切除率無(wú)明顯差異，提示LPD可能有良好的R0切除率。隨著器械設(shè)備的技術(shù)進(jìn)步腹腔鏡目前已由2D鏡頭到3D立體化鏡頭，3D鏡頭可以改善術(shù)者視覺(jué)環(huán)境，給予術(shù)者三維立體、形象而富有層次感的圖像，有利于辨認(rèn)解剖組織的質(zhì)地、與周?chē)牧Ⅲw關(guān)系，使得縫合、結(jié)扎等手術(shù)操作更加精細(xì)，降低了腔鏡下消化道重建的手術(shù)難度，提高了全腹腔鏡下切除重建率[27]。Miyamoto等[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用3D腹腔鏡系統(tǒng)在胰十二指腸切除過(guò)程中能幫助術(shù)者辨認(rèn)胰腺周?chē)M織結(jié)構(gòu)，包括胰管的大小、位置等方面優(yōu)勢(shì)明顯。這使得3D腹腔鏡手術(shù)在血管骨骼化、淋巴結(jié)清掃方面具有極大的優(yōu)勢(shì)[29]，特別是在消化道重建上，降低腹腔鏡下吻合的難度，同時(shí)也降低出血、膽汁漏、胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)[30]，因此LPD在將來(lái)有可能成為十二指腸乳頭腺癌切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

總之，腹腔鏡作為一種手術(shù)方式可以給患者帶來(lái)圍手術(shù)期的獲益，但腹腔鏡不等于微創(chuàng)，術(shù)中需牢記無(wú)瘤觀念與原則。惡性腫瘤治療中患者生存率持續(xù)提高是醫(yī)者孜孜不倦的追求。我們目前研究結(jié)果提示腹腔鏡胰十二指腸切在治療十二指腸乳頭腺癌方面遵循腫瘤治療原則，與開(kāi)腹相比近期效果和遠(yuǎn)期總生存率無(wú)明顯差別，但本研究為回顧性研究病例數(shù)少存在偏倚，有待進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)。