阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的可行性探討

王業(yè)強(qiáng)，秦 勇，劉 淵，顧 海

0 引言

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在我國(guó)不斷攀升，其中晚期前列腺癌患者占很大比重[1]。由于前列腺癌是一種腫瘤異質(zhì)性明顯的惡性腫瘤，晚期前列腺癌通過(guò)一段時(shí)間的雄激素剝奪治療后，絕大多數(shù)患者逐漸出現(xiàn)雄激素非依賴情況，導(dǎo)致治療失敗，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。既往對(duì)于前列腺癌雄激素非依賴機(jī)制仍不十分了解，尚缺乏特別有效的療法，常規(guī)化療方案延長(zhǎng)生存期的效果不理想，且不良反應(yīng)多。近年來(lái)，國(guó)外研究表明，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的進(jìn)展與雄激素生成及其受體活化密切相關(guān)，并受關(guān)鍵酶17α-羥化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)調(diào)控，抑制雄激素信號(hào)軸的內(nèi)分泌藥治療具有顯著療效[2]。阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑，特異性抑制CYP17的活性，減少來(lái)源于睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤的雄激素合成[3]。國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)COU-AA-301和COU-AA-302研究表明，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療未經(jīng)化療或化療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，均能明顯延長(zhǎng)患者中位總體生存期，具有良好的安全性[4-5]。我國(guó)2015年5月批準(zhǔn)阿比特龍上市，國(guó)內(nèi)應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的病例隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，相關(guān)研究及其樣本量均較少，難以有效評(píng)價(jià)該治療方案的臨床效益。為進(jìn)一步了解阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療對(duì)我國(guó)患者的療效，本研究采取前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，開(kāi)展阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究，并進(jìn)行生存期隨訪，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院自2015年8月至2017年1月收治的148例雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者作為研究對(duì)象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者及其家屬知悉研究?jī)?nèi)容，自愿參與研究，配合治療和隨訪。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(85例)和觀察組(63例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲泌尿外科學(xué)指南中關(guān)于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)雄激素剝奪治療后血清睪酮水平低于50 ng/dl或1.7 nmol/L；抗雄激素撤退治療或內(nèi)分泌治療無(wú)效，出現(xiàn)前列腺特異性抗原(PSA)進(jìn)展，每隔2周，連續(xù)3次血清PSA水平升高，其中兩次PSA水平均較最低值升高50%以上，升高絕對(duì)值>2 ng/ml；經(jīng)骨掃描或CT、MRI檢查存在轉(zhuǎn)移病灶；②年齡≥18歲；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2分，數(shù)字分級(jí)法(NRS)評(píng)分<7分。前4周內(nèi)未使用抗雄激素或酮康唑治療，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心腦血管疾病，垂體及腎上腺皮質(zhì)功能不全，高血壓、病毒性肝炎、轉(zhuǎn)氨酶水平異常及其他慢性肝臟疾病、惡性腫瘤者；②既往接受雄激素剝奪治療期間未規(guī)范服藥和隨訪者；③有接受細(xì)胞毒性化療或生物療法治療史者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間因疾病進(jìn)展、嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡或其他原因需中斷治療者；②失訪或隨訪短于6個(gè)月者。

1.2 治療方法 對(duì)照組采取多西他賽聯(lián)合潑尼松治療，具體如下：靜脈滴注多西他賽(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.5 ml∶20 mg/s，批號(hào)：1516035)75 mg/m2；口服潑尼松(天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg×100 s，批號(hào)：1578239)，每次5 mg，2次/d，至化療結(jié)束后1個(gè)月停用；在化療前后1 d及當(dāng)天，均口服地塞米松(浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：0.75 mg×100 s，批號(hào)：161517025)預(yù)處理，7.5 mg/12 h；每3周為1個(gè)周期。觀察組采取阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療，具體如下：口服阿比特龍(西安楊森制藥有限公司，規(guī)格：250 mg×120片，批號(hào)：1506724)，每次1 000 mg，每日1次；口服潑尼松(天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg×100 s，批號(hào)：1578239)，每次5 mg，每日2次；治療28 d為1個(gè)周期。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)；隨訪期間，持續(xù)治療，不超過(guò)10個(gè)周期；治療期間，出現(xiàn)疾病進(jìn)展、嚴(yán)重不良反應(yīng)、治療依從性差或開(kāi)始新的治療方案時(shí)終止使用研究藥物。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo) 以電話聯(lián)系及定期復(fù)診形式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2018年10月；以總體生存期為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)，從第1天治療至由疾病進(jìn)展導(dǎo)致死亡的時(shí)間；以前列腺特異性抗原(PSA)無(wú)進(jìn)展生存期、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期為次要研究終點(diǎn)指標(biāo)，其中PSA進(jìn)展定義：每隔2周，連續(xù)3次血清PSA水平升高，其中2次PSA水平均較最低值升高50%以上，升高絕對(duì)值>2 ng/ml[7]；影像進(jìn)展定義：骨掃描發(fā)現(xiàn)至少2次的骨轉(zhuǎn)移病灶或符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大[8]。

1.4 療效評(píng)估 比較兩組PSA反應(yīng)率、骨痛緩解率、治療前后的晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量量表(FACT-P)評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中PSA評(píng)估：以PSA的下降率作為評(píng)估指標(biāo)，即治療前后的PSA差值除以治療前PSA值的百分?jǐn)?shù)，顯效：下降率≥50%，有效：0≤下降率<50%，進(jìn)展：下降率<0，PSA反應(yīng)率=(顯效+有效)/治療總例數(shù)×100%[9]；骨痛評(píng)估：采用疼痛數(shù)字分級(jí)法，以治療前后的疼痛評(píng)分差值作為評(píng)估指標(biāo)，好轉(zhuǎn)：評(píng)分差值≤-2分，穩(wěn)定：-2分<評(píng)分差值<2分，進(jìn)展：評(píng)分差值≥2分[10]；生活質(zhì)量評(píng)定：采用晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量量表(FACT-P)進(jìn)行評(píng)定，共包括39個(gè)問(wèn)題，其中生理狀況7個(gè)，社會(huì)/家庭狀況7個(gè)，情感狀況6個(gè)，功能狀況7個(gè)，前列腺癌特異生活質(zhì)量12個(gè)；每個(gè)問(wèn)題回答分別為一點(diǎn)也不、有一點(diǎn)、有些、相當(dāng)和非常，分別記0分、1分、2分、3分、4分，所有問(wèn)題得分的總和越高，說(shuō)明生活質(zhì)量越好[11]。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況 觀察組共3例因個(gè)人原因退出試驗(yàn)，對(duì)照組共4例患者因不耐受嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷，2例因個(gè)人原因退出試驗(yàn)，均予以剔除；在入組患者中，對(duì)照組79例，觀察組60例；兩組患者入組時(shí)的各項(xiàng)臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者入組時(shí)的各項(xiàng)臨床資料比較(例，%)

2.2 兩組終點(diǎn)指標(biāo)比較 兩組患者均獲得隨訪，隨訪6～38個(gè)月，中位隨訪時(shí)間17.0個(gè)月；觀察組死亡15例，PSA進(jìn)展29例，影像學(xué)進(jìn)展26例；對(duì)照組死亡31例，PSA進(jìn)展50例，影像學(xué)進(jìn)展47例。觀察組中位總體生存期、中位PSA無(wú)進(jìn)展生存期、中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。兩組總體生存曲線、PSA無(wú)進(jìn)展生存曲線、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存曲線，分別見(jiàn)圖1～圖3。

2.3 兩組PSA反應(yīng)率、骨痛緩解率及生活質(zhì)量比較 觀察組PSA反應(yīng)率、骨痛緩解率及治療后的FACT-P評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組總體耐受性良好，未發(fā)生導(dǎo)致治療中斷的嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓等為主，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。共發(fā)生4例Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，其中ALT升高3例，低鉀血癥1例。對(duì)照組共發(fā)生28例Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，其中骨髓抑制21例，乏力4例，胃腸道反應(yīng)2例，黏膜炎1例，共4例患者因不耐受嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷。觀察組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(4/60)，明顯低于對(duì)照組的35.44%(28/79)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.93，P<0.01)。

表2 兩組患者終點(diǎn)指標(biāo)比較[月，M(P25,P75)]

圖1 兩組總體生存曲線

圖2 兩組PSA無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖3 兩組影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存曲線

表3 兩組患者PSA反應(yīng)率、骨痛緩解率及生活質(zhì)量比較(例，%)

3 討論

雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的預(yù)后較差，與缺乏確切有效的療法有關(guān)。既往研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌對(duì)雄激素不敏感，甚至抵抗，首選以多西他賽為主的全身化療通過(guò)延緩腫瘤進(jìn)展并使患者總生存期延長(zhǎng)20%～40%，但Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較多，限制了該治療方案在高齡、體能狀態(tài)差的患者中應(yīng)用[12]。近年來(lái)，國(guó)外研究揭示了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的進(jìn)展機(jī)制，證實(shí)了患者前列腺癌仍保留著分泌雄激素的能力，使局部雄激素高水平表達(dá)，活化雄激素受體，導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞不斷增殖，最終推動(dòng)疾病進(jìn)展[13-14]。由此可見(jiàn)，抑制雄激素信號(hào)軸仍然是治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的重要依據(jù)。CYP17是雄激素合成的關(guān)鍵限速酶，存在于睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中。阿比特龍是一種口服的雄激素生物合成抑制劑，目前廣泛認(rèn)為該藥對(duì)CYP17具有高度親和力和選擇性，能夠特異性地抑制雄激素信號(hào)軸，降低機(jī)體及腫瘤內(nèi)的雄激素水平，從而控制轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的進(jìn)展[15]。但該藥在國(guó)內(nèi)的研究尚處于起步階段，尤其缺乏阿比特龍與多西他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

COU-AA-302研究顯示，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療能顯著延長(zhǎng)未化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的總生存時(shí)間和影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，在減少止痛藥應(yīng)用、縮短后續(xù)化療時(shí)間和改善身體狀況上均較安慰組有明顯優(yōu)勢(shì)。吳開(kāi)杰等[16]研究表明，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療能有效降低轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的PSA水平，縮小腫瘤體積，延續(xù)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，減輕疼痛癥狀，這主要?dú)w功于阿比特龍能抑制機(jī)體多個(gè)部分雄激素的產(chǎn)生。從本研究結(jié)果可知，觀察組PSA反應(yīng)率、骨痛緩解率及治療后的FACT-P評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，與COU-AA-302研究結(jié)果相符，表明阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，能有效抑制疾病進(jìn)展，使患者在降低PSA水平、緩解骨痛和改善生活質(zhì)量上明顯獲益，能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，有待商榷。阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療后患者生活質(zhì)量得以明顯改善，除與緩解骨痛、耐受性良好有關(guān)外，還可能與生存獲益滿意有關(guān)。2013年美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)發(fā)布去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療指南，建議阿比特龍僅適合體能狀態(tài)較好、無(wú)癥狀及非轉(zhuǎn)移的患者[17]。但本研究將阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療有癥狀、轉(zhuǎn)移性且ECOG評(píng)分為2分的患者，亦可在降低PSA水平、緩解骨痛和改善生活質(zhì)量上獲得滿意結(jié)果，原因可能與患者治療耐受性好有關(guān)。

從生存曲線上看，本研究觀察組中位總體生存期、PSA無(wú)進(jìn)展生存期、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組；表明阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌是可行性的，能有效抑制疾病進(jìn)展，使患者在延長(zhǎng)總體生存期明顯獲益，與樊連城[18]等應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療43例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌能明顯抑制疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)總體生存期的研究結(jié)果相類似；但與Tagawa等[19]的研究結(jié)果不一致，原因可能與2項(xiàng)研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。在Tagawa等[19]的研究中，研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)癥狀或癥狀輕微且ECOG評(píng)分為0分或1分的患者，而本研究入選標(biāo)準(zhǔn)還包括有癥狀及ECOG評(píng)分為2分的患者，故得到的中位總體生存期、中位PSA無(wú)進(jìn)展生存期、中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期存在很大差異。另一方面，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的預(yù)后影響因素較多，如是否接受化療、NRS評(píng)分、血清乳酸脫氫酶水平、內(nèi)分泌治療有效時(shí)間等，存在明顯的個(gè)體差異性，致使不同研究得出的生存獲益相差較大[20]。盡管本研究?jī)H初步驗(yàn)證阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療能抑制轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但從臨床上證實(shí)了處于去勢(shì)抵抗性狀態(tài)的前列腺癌的進(jìn)展仍依賴于雄激素信號(hào)傳導(dǎo)通路，為臨床應(yīng)用阿比特龍治療提供了理論依據(jù)。

基于阿比特龍抑制CYP17活性的藥理作用，不可忽視阿比特龍引起的皮質(zhì)醇生成障礙，后者抑制其負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素高水平表達(dá)，從而使患者表現(xiàn)出水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可繼發(fā)肝、腎、心臟毒性[21-22]?？紤]到阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的必要性及減少不良反應(yīng)發(fā)生的重要性，在臨床應(yīng)用阿比特龍治療的同時(shí)服用糖皮質(zhì)激素，旨在抑制垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而控制阿比特龍的總體不良反應(yīng)。通過(guò)分析本研究觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況可知，阿比特龍的不良反應(yīng)以ALT升高、水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓等為主，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)僅占6.67%，未發(fā)生導(dǎo)致治療中斷的嚴(yán)重不良反應(yīng)，由此可知阿比特龍總體耐受性良好；同時(shí)，觀察組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，明顯低于對(duì)照組的35.44%，充分說(shuō)明了阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的耐受性良好。

綜上所述，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌是可行性的，能有效抑制疾病進(jìn)展，使患者在延長(zhǎng)總體生存期、降低PSA水平、緩解骨痛和改善生活質(zhì)量上明顯獲益，且治療耐受性良好。但本研究樣本量較少，均來(lái)源于單中心，隨訪時(shí)間較短，未納入單純使用潑尼松治療的對(duì)照組，仍需要日后擴(kuò)大研究規(guī)模，采取多中心大樣本前瞻性對(duì)照研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，深入分析該治療方案對(duì)中國(guó)人群轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效。