2015 年版《中國藥典》 收載中成藥提取工藝合理性的探討

唐 瑗， 宋民憲

（江西中醫(yī)藥大學，江西 南昌430000）

中醫(yī)藥理論如何指導中成藥工藝研究與生產(chǎn)，一直是是困擾管理部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)的難題，所謂中成藥生產(chǎn)工藝遵從中醫(yī)藥理論指導，無非是按照中醫(yī)臨床用藥制作的原則和經(jīng)驗，體現(xiàn)于中成藥工業(yè)化的制備工藝。就中成藥提取工藝而言，中醫(yī)藥理論即應是中藥制作的原則和經(jīng)驗，也是《中國藥典》 收載中成藥標準中的重要組成部分，提取技術的科學性、合理性直接影響制劑質(zhì)量和療效。提取方法、提取時間作為中成藥提取工藝的重要參數(shù)，應該遵從中醫(yī)藥理論。

本文從中藥提取工藝角度，對2015 年版《中國藥典》一部制劑收載情況進行統(tǒng)計分析。結果，藥典收載單味與成方制劑共1 503 種，單味制劑109 個，成方制劑1 394個；需要經(jīng)過提取的成方制劑1 121 個，其中同處方、同功效的278 組，同處方、不同劑型、不同提取方法的57組，提取時間不同的39 組［1］?，F(xiàn)對其進行分析探討

1 同處方、不同劑型、不同提取方法

2015 年版《中國藥典》 收載的1 394 個成方制劑中，同處方、不同劑型、不同提取方法的有57 組，約占所有同處方、不同劑型制劑總數(shù)的20%。曾有人認為，具有同種功效的制劑采用不同提取方法時，最終能得到相同物質(zhì)基礎及功效，但缺乏證據(jù)支持，而且難以用中醫(yī)藥理論作出解釋。以八珍方為例（表1），八珍顆粒提取方法為當歸、川芎、白術用95%、50%乙醇各回流提取1 次，每次2 h，濾過，濾液合并，回收乙醇，濾過，濾液備用，藥渣與黨參、白芍（炒）、熟地黃、茯苓、甘草（炙） 加水煎煮2次，每次1.5 h；八珍丸（大蜜丸） 提取方法為直接粉碎成細粉；八珍液［2］提取方法為當歸、川芎、白術、白芍用原生藥7 倍，茯苓用原生藥6 倍的70%乙醇浸漬48 h 后分別進行滲漉， 其中當歸、 川芎分別收集初漉液180、90 mL，置于另外器皿保存，繼續(xù)滲漉，收集全部漉液，黨參、熟地黃、甘草加水煎煮2 次，每次2 h；八珍膏［3］提取方法為當歸、川芎提取揮發(fā)油，藥渣煎煮1.5 h，其余黨參等6 味藥材煎煮2 次，每次1.5 h；八珍丸（濃縮丸）［4］提取方法為取黨參、白術、白芍、茯苓加水煎煮2 次，第1次3 h，第2 次2 h，合并濾液，濾過，熟地黃、甘草加水煎煮3 次，第1 次3 h，第2 次2 h，第3 次1 h。另外，《方劑學》［5］中八珍湯記載的提取方法“水一盞半，加生姜五片，大棗一枚，煎至七分，去滓”。

由此可知，八珍方中白芍提取方法分為3 種：加水煎煮、乙醇提取和粉碎成細粉入藥。八珍方傳統(tǒng)湯劑煎煮后服用，顆粒劑、膏劑、丸劑（濃縮丸） 中白芍采用加水煎煮方法，八珍液中白芍采用乙醇滲濾提取。八珍丸（大蜜丸） 中白芍不需要經(jīng)過提取而直接粉碎成細粉即可。以加水煎煮提取白芍制作的八珍湯劑、顆粒劑、膏劑、丸劑（濃縮丸），以乙醇滲濾提取白芍制作的八珍液，以及無需提取的大蜜丸，這3 種制備方式使得白芍生成不同物質(zhì)，若仍具有相同功效則難以解釋?，F(xiàn)代研究表明，白芍具有保肝［6］、免疫調(diào)節(jié)［7］、鎮(zhèn)靜、抗炎鎮(zhèn)痛［8］等作用，其中保肝作用大多見于乙醇提取物的藥理研究報道［9-10］；方劑學對八珍湯中白芍的作用解釋為養(yǎng)血和營，助熟地滋養(yǎng)心肝，為臣藥，根據(jù)方解結合藥理研究，可認為水煎煮更合理。

比較八珍制劑中當歸、川芎、白術的提取方法發(fā)現(xiàn)，八珍顆粒中當歸、川芎、白術先用乙醇提取2 次，每次2 h，再加水煎煮2 次，每次1.5 h；八珍液中當歸、川芎、白術、白芍也經(jīng)過乙醇提取，但前三者不再加水煎煮。由此可知，2 種制劑用乙醇提取的藥味不盡相同，而且后者不再用水提取，但以上藥味在處方中的功效仍相同的觀點值得考證。

表1 顯示，八珍制劑提取方法分為水提取、乙醇提取、揮發(fā)油提取、生粉入藥。如果同樣處方制劑經(jīng)過幾種提取方法處理后最終沒有功效差異，則應認為八珍方以水提取更為合理，因為這更符合八珍湯原方制作的記載，即與中醫(yī)藥理論相符。

表1 八珍方不同劑型提取工藝比較

查閱中文數(shù)據(jù)庫（萬方、維普、CNKI） 有關八珍制劑提取工藝的研究文獻發(fā)現(xiàn)，涉及八珍顆粒的僅1 篇［11］，更未見對各制劑提取工藝進行比較。因此，沒有依據(jù)支撐相同處方采取不同提取方法處理后能體現(xiàn)出同樣的功效，那就應采用最簡單的工藝生產(chǎn)，否則應當說明差異。

2 同處方、不同劑型、不同提取時間

提取時間對中成藥有效成分提取、中成藥療效具有重要影響，2015 年版《中國藥典》 收載中成藥提取時間明顯長于中醫(yī)藥書籍記載、臨床湯劑煎煮習慣。所收錄的1 503個制劑中，有142 個未規(guī)定提取時間，記載同處方、不同劑型、不同提取時間的39 組，約占所有同處方、不同劑型制劑總數(shù)的14%。

同樣以八珍方和逍遙散為例， 《方劑學》 中記載八珍湯［5］和逍遙散［5］的提取時間為“煎煮至七分”，而依據(jù)中醫(yī)藥理論及中成藥制作經(jīng)驗和原則，現(xiàn)代八珍制劑和逍遙制劑中藥味的提取也應以“煎至七分” 為理論指導標準。表2 顯示，逍遙散中白芍提取方法為“加水煎煮至七分”；顆粒劑、丸劑、丸劑（大蜜丸）、丸劑（水蜜丸） 中都只是粉碎即可，并未有上述要求；逍遙片提取方法為“薄荷提取揮發(fā)油，揮發(fā)油以β-環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液備用，藥渣與其余7 味藥材加水煎煮2 次，第1 次2 h，第2次1 h”，該方法提取2 次，共3 h，與上述要求是否相對應尚不明確。另外， “煎至七分” 是指煎煮中剩余水量為七分，還是以揮發(fā)的水量三分來計算，目前無相關依據(jù)支撐，查閱關于八珍方和逍遙方各制劑提取時間的文獻，也尚無對其和“煎至七分” 及各制劑提取時間的合理性進行報道，并且工業(yè)化生產(chǎn)中提取罐相對密閉，如何對其進行認定需要進一步考證。

表2 逍遙方不同劑型提取工藝比較

目前，臨床上中成藥以湯劑為主，沒有濃縮、干燥之說［12］，并且提取方法主要為煎煮，一般時間為20～30 min，次數(shù)為2～3 次，溶劑用量（水） 為3 ～5 倍，而感冒藥類時間更短，2015 年版《中國藥典》 記載的感冒止咳顆粒煎煮時間總計8 h，桑菊感冒片煎煮4 h，桑菊感冒合劑煎煮4.5 h。再以銀翹散［5］為例， 《方劑學》 中記載其“香氣大出，即取服，勿久煎” “方中多為芳香輕宣之品，不宜久煎，久煎則入里”，而藥典記載銀翹解毒顆粒煎煮時間為2 h。由于受熱時間長，煎出物質(zhì)多，是否有用難以闡明，甚至有的破壞性更大，與中醫(yī)藥理論相悖，故目前中成藥提取時間的制定缺乏相應理論支撐，在此情況下以傳統(tǒng)記載的制備方法決定煎煮時間被認為符合中醫(yī)藥理論的。同時，經(jīng)方中“煎至七分” 或“煎至幾分” 的記載屬于中醫(yī)藥理論范疇，故中成藥提取工藝過程中時間的研究也應圍繞此進行。

中成藥提取工藝中的時間應盡量避免固定不變，可根據(jù)藥材出膏情況、設備、綜合加水量等因素來調(diào)整，其中藥材出膏率作為評價提取工藝最常用的評價指標之一，因藥材情況（品種、產(chǎn)地、等級）、設備情況（提取罐，升溫時間） 不同而有所差異。同時經(jīng)常受到詬病的是，以西藥研究方法套用中藥，將其作為固定不變的原料，用不變的提取方法以獲得相同的成分、出膏率，從而制成量也恒定，這在實踐中難以保證，一直是困擾中藥生產(chǎn)企業(yè)的難題，也是問題之根本。成藥因藥材差異可能帶有大量雜質(zhì)，使得成分不能定，相同提取時間對于存在差異的同種藥材會造成不同的收膏量，如根莖類藥材因粗細不同而導致木質(zhì)部、韌皮部比例不同，全草類藥材因莖葉比例不同等可能造成出膏率不同，即固定煎煮時間會造成收膏量有所差異，使得實際制成量不穩(wěn)定，難以符合標準規(guī)定。

3 結語

相同功效、不同劑型中成藥質(zhì)量標準的制定首先應基于中醫(yī)藥理論的指導，其次對標準制定的合理性具有充分的依據(jù)支撐。2017 年9 月，食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關于已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則的通告（2017 年第141 號） 附件，指出對已上市中成藥生產(chǎn)工藝變更研究一般應遵循的原則包括必要、科學、合理性，對于2015 年版《中國藥典》 中收載中成藥質(zhì)量標準的制定也應遵循上述原則。查閱關于中藥制劑提取工藝的文獻發(fā)現(xiàn)，其說明只具有合法性，并未見合理性理論支撐。

對于我國中成藥提取工藝標準存在的不明確、不完整、不合理、與中醫(yī)藥理論不符等問題，應當給予改正，并結合中醫(yī)藥理論進行相關基礎研究，制定科學合理的標準，使中成藥藥效物質(zhì)基礎一致，以達到最佳療效，從而使用藥更具有科學性和規(guī)范性。在無充分證據(jù)的情況下，應回歸于有關中藥制作傳統(tǒng)記載的研究，如“煎至七分” “香氣溢出” 等。

2015 年5 月19 日，國務院印發(fā)《中國制造2025》 通知，將生物醫(yī)藥領域確定為十大目標領域之一。中藥是生物醫(yī)藥的重要組成部分，更是中華民族的寶貴財富，更應該引導好、發(fā)展好，實現(xiàn)在世界領域的中藥制造強國。十九大報告提出深化供給側結構性改革，其目的是增進供給體系的質(zhì)量和效益，而對于中成藥提取工藝的研究也應從其合理性入手，促進中藥產(chǎn)業(yè)的結構調(diào)整。