多巴胺系統(tǒng)基因與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響：一項(xiàng)多基因研究*

曹衍淼 張文新

多巴胺系統(tǒng)基因與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響：一項(xiàng)多基因研究

曹衍淼 張文新

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

近年來, 伴隨著對(duì)單基因研究局限性的認(rèn)識(shí)及對(duì)“遺傳率缺失”的探索, 越來越多的研究強(qiáng)調(diào)考察抑郁的多基因遺傳機(jī)制的重要性。本研究對(duì)1052名漢族青少年(12.31 ± 0.37, 50.2%女生)進(jìn)行一年的追蹤, 采用多基因累加得分研究范式考察多巴胺系統(tǒng)基因與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的縱向影響及其作用模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)多基因累加得分和母親消極教養(yǎng)正向預(yù)測(cè)青少年抑郁風(fēng)險(xiǎn); (2)控制早期抑郁后, 多基因累加得分與母親積極、消極教養(yǎng)交互影響青少年抑郁, 在低積極/高消極教養(yǎng)環(huán)境中, 相比多基因累加得分較低的青少年, 多基因累加得分較高的青少年抑郁水平更高; 但是在高積極/低消極教養(yǎng)環(huán)境中, 不同多基因累加得分的青少年抑郁水平無差異。該交互作用模式符合“素質(zhì)?壓力”模型。研究結(jié)果為抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)提供了證據(jù)。

青少年抑郁; 母親教養(yǎng)行為; 多巴胺; 多基因累加得分; 基因×環(huán)境

1 問題提出

青少年抑郁障礙的影響因素和發(fā)生機(jī)制是發(fā)展心理病理學(xué)的重要熱點(diǎn)研究課題。隨著分子遺傳學(xué)的興起, 過去十幾年眾多研究者從單基因×環(huán)境相互作用(G × E)的角度, 考察了遺傳基因?qū)η嗌倌暌钟舻挠绊?e.g., Xia & Yao, 2015)以及基因與環(huán)境因素對(duì)青少年抑郁的交互作用(e.g., Cao et al., 2018; Zhang et al., 2015; 曹衍淼, 王美萍, 曹叢, 紀(jì)林芹, 張文新, 2017)。盡管單基因研究為理解抑郁的發(fā)生機(jī)制與個(gè)體差異提供了重要啟示, 但是單基因?qū)η嗌倌暌钟舻男?yīng)量通常不足2%, 而且研究結(jié)果的可重復(fù)性較低(e.g., Dick et al., 2015)。近年來越來越多的證據(jù)顯示, 抑郁具有復(fù)雜的多基因遺傳結(jié)構(gòu)。譬如, 數(shù)量遺傳學(xué)研究以多基因(polygenic)和累加性(additive)假設(shè)為基礎(chǔ)進(jìn)行遺傳率估計(jì), 發(fā)現(xiàn)遺傳因素能夠解釋抑郁30% ~ 70%的變異(e.g., Nivard et al., 2015)。伴隨著對(duì)單基因研究局限性的認(rèn)識(shí)及“遺傳率缺失”的探討, 分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究者開始采用多基因累加得分及基因×基因交互的方法探索抑郁復(fù)雜的多基因遺傳機(jī)制和作用過程(e.g., Cao, Lin, Chen, Ji, & Zhang, 2018; Stocker et al., 2017)。本研究即采用多基因視角, 考察多巴胺(dopamine, DA)系統(tǒng)多基因累加得分與母親教養(yǎng)對(duì)青少年抑郁的影響, 并檢驗(yàn)該多基因×環(huán)境交互模式符合何種理論假說(“素質(zhì)?壓力”模型與“不同易感性”模型), 以期豐富抑郁的多基因遺傳機(jī)制研究。

1.1 多巴胺系統(tǒng)基因與抑郁：從單基因到多基因研究

依據(jù)單胺缺陷假說(monoamine deficiency hypothesis), 多巴胺系統(tǒng)功能失調(diào)是引發(fā)抑郁的重要原因(Belmaker & Agam, 2008)。多巴胺系統(tǒng)功能受到多巴胺代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和傳導(dǎo)多個(gè)環(huán)節(jié)的共同影響(Opmeer, Kortekaas, & Aleman, 2010)。此外, 越來越多的研究顯示中腦?邊緣多巴胺通路(mesolimbicpathway)和中腦?皮質(zhì)多巴胺通路(mesocortical pathway)功能缺陷與抑郁密切相關(guān)(Dunlop & Nemeroff, 2007)?；诖? 在眾多多巴胺系統(tǒng)基因中, 既參與調(diào)節(jié)多巴胺代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和傳導(dǎo), 又表達(dá)于中腦?邊緣、中腦?皮質(zhì)多巴胺通路中的基因位點(diǎn)受到了研究者的廣泛關(guān)注。譬如, 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因(catechol-O-methyltransferase,)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(dopamine transporter,)及D2型多巴胺受體基因(dopamine receptor D2,) (Cao et al., 2018; Lin et al., 2017; Pinsonneault et al., 2011)。

基因編碼的COMT酶能夠降解去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì), 降低突觸間隙中的多巴胺濃度進(jìn)而導(dǎo)致抑郁。在眾多基因多態(tài)性中, 多數(shù)研究者關(guān)注rs4680(Val158Met)多態(tài)性與抑郁等心理病理問題的關(guān)聯(lián), 但是研究顯示在亞洲樣本中, rs6267多態(tài)性與COMT酶活性的關(guān)聯(lián)強(qiáng)于rs4680多態(tài)性(Lee et al., 2005)?；诖? 本研究重點(diǎn)關(guān)注位于22號(hào)染色體q11.2區(qū)的rs6267多態(tài)性。在該多態(tài)性中, 與T等位基因相比, G等位基因與更高COMT酶活性有關(guān)(Lee et al., 2005), 即G等位基因具有較高的多巴胺代謝率進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致較低的多巴胺濃度。Lin等(2017)的研究顯示, rs6267多態(tài)性與帕金森病人的抑郁癥狀顯著相關(guān)。

基因編碼的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠?qū)⑼挥|間隙的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)再攝取到突觸前膜, 調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺含量進(jìn)而影響抑郁?，F(xiàn)有研究主要考察了VNTR多態(tài)性, 但是在何種等位基因(9R或10R)與較高的DAT表達(dá)活性有關(guān)上仍存在分歧(e.g., Costa, Riedel, Müller, M?ller, & Ettinger, 2011; Heinz et al., 2000)。相比之下, 位于5號(hào)染色體p15.33區(qū)的rs27072多態(tài)性表達(dá)活性更為穩(wěn)定, 在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中一致發(fā)現(xiàn)T等位基因比CC基因型具有更高的表達(dá)水平(Pinsonneault et al., 2011)。有關(guān)雙相障礙的研究顯示, 在多個(gè)重復(fù)驗(yàn)證樣本中, 相比其他基因位點(diǎn), rs27072多態(tài)性與雙相障礙存在穩(wěn)定關(guān)聯(lián)(Pinsonneault et al., 2011)。

基因編碼的D2型多巴胺受體通過影響中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能活性從而影響罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。rs1799978多態(tài)性位于11號(hào)染色體q2.2-2.3區(qū), 是基因啟動(dòng)子區(qū)的一種功能性多態(tài)性位點(diǎn), 在-241位置處腺嘌呤(A)置換鳥嘌呤(G)形成兩種等位基因(Doehring, Kirchhof, & L?tsch, 2009), 影響D2受體的表達(dá)(Zhang & Malhotra, 2011)。盡管尚未有關(guān)于rs1799978等位基因功能的直接證據(jù), 但是相關(guān)研究提示A等位基因可能與更低的多巴胺受體活性(Doehring et al., 2009)及更高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(Cao et al., 2018)。具體而言, 有關(guān)利培酮(通過與D2受體結(jié)合產(chǎn)生拮抗作用以減少抑郁、精神分裂癥狀)的藥物研究顯示, 相比G等位基因, A等位基因或AA基因型攜帶者在治療后表現(xiàn)出更好的療效(Doehring et al., 2009)。這提示, A等位基因可能與較低的D2受體數(shù)量相關(guān), 較低的D2受體數(shù)量可以使得利培酮與受體結(jié)合率更高, 從而起到更好的療效。此外, 相關(guān)研究顯示在亞裔樣本中, 相比其他多態(tài)性, rs1799978多態(tài)性與更好的利培酮療效有關(guān)(Xing et al., 2007), 并且與抑郁的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)(Cao et al., 2018)。

盡管單基因研究為理解抑郁的發(fā)生機(jī)制與個(gè)體差異提供了重要啟示, 但是單基因研究的解釋率往往極低。造成微弱的遺傳解釋率的原因之一可能是研究忽視了抑郁的多基因遺傳結(jié)構(gòu)(Belsky & Pluess, 2009)。尤其是, 研究顯示基因、基因和基因可能并非獨(dú)立作用于抑郁, 而是存在聯(lián)合效應(yīng)。如早期的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn), 在基因敲除鼠中, COMT酶含量比未敲除鼠高400%, D2受體表達(dá)水平下降(Giros, Jaber, Jones, Wightman, & Caron, 1996)。這表明基因、基因和基因間可能存在聯(lián)合效應(yīng), 共同調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的功能。

近期, 研究者通過累加個(gè)體攜帶的易感等位基因條數(shù)測(cè)量多基因聯(lián)合效應(yīng), 即多基因累加得分(multilocus genetic profile score, MGPS)。多基因累加得分方法為抑郁的遺傳機(jī)制研究提供了一種新的框架, 迄今已有研究顯示多基因效應(yīng)比任何單一位點(diǎn)的效應(yīng)更強(qiáng)(Pearson-Fuhrhop et al., 2014; Vrshek- Schallhorn et al., 2015)。譬如, Pearson-Fuhrhop等人(2014)依據(jù)單胺缺陷假說, 考察了影響多巴胺代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和傳導(dǎo)功能的5種DA基因(、、、和)的多基因累加得分與抑郁癥的關(guān)聯(lián), 結(jié)果顯示無論是在抑郁患者組還是健康對(duì)照組, 個(gè)體攜帶的風(fēng)險(xiǎn)等位基因(低活性多巴胺等位基因)數(shù)量越多, 其抑郁水平越高, 且相比單個(gè)基因位點(diǎn), 多基因累加得分的解釋率更高。這提示多基因累加方法能夠提供更豐富的遺傳信息并且增加遺傳解釋力。此外, 在統(tǒng)計(jì)分析方面, 多基因累加得分可作為一種連續(xù)變量, 在檢驗(yàn)基因×環(huán)境交互作用時(shí)更具有統(tǒng)計(jì)優(yōu)勢(shì)(Dunn et al., 2011)。

1.2 多基因累加得分與環(huán)境因素的交互作用

理論和實(shí)證研究顯示, 多巴胺系統(tǒng)多基因不僅聯(lián)合影響個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn), 并且可能調(diào)節(jié)個(gè)體對(duì)環(huán)境的敏感性。譬如, 生物社會(huì)發(fā)展模型(biosocial developmental model, BDM)指出, 多巴胺含量下降會(huì)引發(fā)青少年行為趨向系統(tǒng)功能缺陷, 增強(qiáng)個(gè)體在面對(duì)不利環(huán)境時(shí)的敏感性, 導(dǎo)致個(gè)體罹患內(nèi)外化問題的風(fēng)險(xiǎn)提高(Beauchaine, Gatzke-Kopp, & Mead, 2007)。前額葉晚熟理論認(rèn)為, 邊緣系統(tǒng)?前額葉連通性影響個(gè)體對(duì)環(huán)境的敏感性, 進(jìn)而與抑郁情緒密切相關(guān)(Andersen & Teicher, 2008)。、和基因的主要表達(dá)腦區(qū)分別集中于大腦前額葉區(qū)域(Matsumoto et al., 2003)、中腦紋狀體及邊緣系統(tǒng)區(qū)域(Lewis, Melchitzky, Sesack, Whitehead, & Sampson, 2001; Noble, Gottschalk, Fallon, Ritchie, & Wu, 1997)。因此, 作用于邊緣系統(tǒng)?前額葉通路的三種基因可能聯(lián)合調(diào)節(jié)個(gè)體對(duì)環(huán)境的敏感性進(jìn)而影響抑郁的發(fā)生發(fā)展。實(shí)證研究也為多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分與環(huán)境的交互作用提供了初步的證據(jù)。如Davies, Cicchetti和Hentges (2015)的研究顯示, 在經(jīng)歷母親消極教養(yǎng)行為時(shí), 多基因累加得分較高的青少年比多基因累加得分較低的青少年問題行為更多。關(guān)于腹側(cè)紋狀體激活水平的研究顯示, 在面對(duì)獎(jiǎng)賞信息反饋時(shí), 個(gè)體攜帶的低活性多巴胺系統(tǒng)等位基因(基因、基因、基因和基因)數(shù)量越多, 則表現(xiàn)出更低的紋狀體反應(yīng)性(Nikolova, Ferrell, Manuck, & Hariri, 2011)。

然而, 迄今少數(shù)幾項(xiàng)多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分×環(huán)境研究主要關(guān)注不利的家庭環(huán)境因素, 如消極教養(yǎng)(Davies et al., 2015)、產(chǎn)前不利環(huán)境(Bischoff et al., 2017)、早期虐待(Coley, Sims, & Carrano, 2017)等, 尚未有研究關(guān)注積極環(huán)境的作用。在眾多的家庭環(huán)境因素中, 母親積極和消極教養(yǎng)行為是影響青少年抑郁的重要預(yù)測(cè)源。研究顯示, 母親的積極教養(yǎng)行為, 如溫情、支持性的教養(yǎng)行為會(huì)促進(jìn)青少年積極的自我知覺和較好的社會(huì)情緒功能, 進(jìn)而降低抑郁的風(fēng)險(xiǎn)(Olino et al., 2016; Wang et al., 2016)。相反, 消極教養(yǎng)行為, 如拒絕、嚴(yán)厲等會(huì)導(dǎo)致青少年形成較差的自我意識(shí)和自尊, 繼而導(dǎo)致較高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)(Wang et al., 2016)。因此, 本研究的目的之一是綜合運(yùn)用積極和消極教養(yǎng)指標(biāo), 考察基因、基因和基因多基因累加得分與環(huán)境的潛在交互作用。

1.3 “素質(zhì)?壓力”模型與“不同易感性”模型

多基因累加得分與環(huán)境的交互作用模式可能被兩種競(jìng)爭(zhēng)假設(shè)所解釋：“素質(zhì)?壓力”模型與“不同易感性”模型。前者假設(shè)一些心理疾患或行為問題的產(chǎn)生是由于個(gè)人攜帶的風(fēng)險(xiǎn)基因和不利環(huán)境的綜合結(jié)果(Monroe & Simons, 1991); 而后者認(rèn)為, 所謂的風(fēng)險(xiǎn)基因事實(shí)上是一種遺傳可塑性, 更具可塑性的個(gè)體對(duì)消極和積極環(huán)境均更加敏感(Belsky & Pluess, 2009)?；谶@兩種競(jìng)爭(zhēng)模型, 研究者對(duì)多基因累加得分本質(zhì)上是一種“累加風(fēng)險(xiǎn)得分”還是“累加可塑性得分”亦存在紛爭(zhēng)。

然而問題是, 當(dāng)前的多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分研究中所測(cè)量的環(huán)境指標(biāo)主要局限于消極環(huán)境, 尤其是當(dāng)其取值范圍有限時(shí), 采用傳統(tǒng)回歸方法可能無法反映交互作用的全貌, 其所驗(yàn)證的“素質(zhì)?壓力”模型可能反映了“不同易感性”模型的一部分(Roisman et al., 2012)。基于此, 研究者提出了更為準(zhǔn)確的、新興的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法——再參數(shù)化回歸模型(re-parameterized regression model), 能夠從理論假設(shè)出發(fā)檢驗(yàn)“基因×環(huán)境”交互作用的形式(Widaman et al., 2012)。因此, 本研究的第二個(gè)目的是采用新興的再參數(shù)化回歸模型驗(yàn)證兩種競(jìng)爭(zhēng)假設(shè)。

綜上, 本研究采用多基因研究視角, 考察多巴胺系統(tǒng)基因累加得分(、和)與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響, 主要探討以下問題：(1)多基因累加得分和母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的交互作用; (2)對(duì)多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為影響抑郁的交互作用形式(“素質(zhì)?壓力”模型vs.“不同易感性”模型)進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 研究方法

2.1 被試

被試來自國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型追蹤項(xiàng)目。該項(xiàng)目最初在山東省濟(jì)南市的14所小學(xué)整群抽取三年級(jí)小學(xué)生2261名, 在每年第二學(xué)期進(jìn)行一次追蹤測(cè)查。研究顯示, 在童年期, 抑郁的發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低(Cole et al., 2002), 但是六、七年級(jí)(約12~13歲)是抑郁水平迅速上升的關(guān)鍵期, 而之后抑郁水平的增長(zhǎng)速度減緩并趨近于成人水平(Cole et al., 2002; Ferro, Gorter, & Boyle, 2015; Natsuaki, Biehl, & Ge, 2009), 因此本研究選擇在青少年抑郁快速上升的年齡階段進(jìn)行研究。鑒于工作量和研究經(jīng)費(fèi)問題, 以各學(xué)校班級(jí)為單位隨機(jī)抽取部分被試(1086人)進(jìn)行遺傳數(shù)據(jù)收集。根據(jù)Duncan和Keller (2011)提出的遺傳研究統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力與樣本量需求, 當(dāng)估計(jì)遺傳效應(yīng)量在1%左右時(shí), 為獲得80%以上的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力, 樣本量要保證在600人以上, 本研究被試量滿足最低樣本量要求。具有遺傳數(shù)據(jù)的被試與原始樣本在基本研究變量(性別、年齡、抑郁、母親教養(yǎng)等)上均無顯著差異(性別: χ= 2.19,= 1,= 0.14; 母親受教育水平: χ= 2.83,= 2,= 0.24; 父親受教育水平: χ= 2.61,= 2,= 0.27; 家庭月收入: χ= 4.87,= 2,= 0.09; 年齡:(3185) = 0.12,= 0.91; T1抑郁:(3218) = 1.53,= 0.13; T2抑郁:(3077) = 0.80,= 0.43; 積極教養(yǎng):(3206) = –0.91,= 0.36; 消極教養(yǎng):(3206) = 0.76,= 0.45)。同時(shí), 為避免人口分層偏差, 本研究?jī)H在漢族被試(1052人)中進(jìn)行分析, 漢族被試與少數(shù)民族被試在基本研究變量上亦無顯著差異(性別: χ= 0.00,= 1,= 0.98, 年齡:(1063) = 1.47,= 0.14; COMT: χ= 3.71,= 2,= 0.168; DAT1: χ= 0.55,= 2,= 0.76; DRD2: χ= 1.19,= 2,= 0.55; T1抑郁:(1072) = 0.06,= 0.96; T2抑郁:(1077) = 0.49,= 0.63; 積極教養(yǎng):(1073) = 0.32,= 0.75; 消極教養(yǎng):(1073) = 0.03,= 0.97)。最終, 本研究被試共1052人, 六年級(jí)時(shí)平均年齡為12.31 ± 0.37歲, 男生524人(49.8%), 女生528人(50.2%)。母親受教育水平在初中及以下者占11.7%, 高中或中專者占26.5%, 大專以上者占61.8%。父親受教育水平在初中及以下者占8.3%, 高中或中專者占20.6%, 大專以上者占71.0%。家庭月收入低于3000元的占23.2%, 3000 ~ 6000元的占47.9%, 高于6000元的占28.8%。

2.2 研究工具

2.2.1 母親教養(yǎng)行為

采用中文版兒童養(yǎng)育實(shí)踐問卷(Child-Rearing Practices Report) (Chen, Bian, Xin, Wang, & Silbereisen, 2010)測(cè)量母親教養(yǎng)行為, 該問卷由母親報(bào)告。采用溫情(4個(gè)項(xiàng)目, 如 “我以溫和、親切的態(tài)度和孩子說話”)、引導(dǎo)(4個(gè)項(xiàng)目, 如“當(dāng)我的孩子遇到什么問題時(shí), 我鼓勵(lì)他(她)把它說出來”)2個(gè)維度作為積極教養(yǎng)行為的指標(biāo), 采用拒絕(4個(gè)項(xiàng)目, 如“如果我的孩子不來煩我, 我就不會(huì)理睬她”)作為消極教養(yǎng)行為指標(biāo)。問卷采用5點(diǎn)記分(0表示完全不符合, 4表示完全符合), 平均得分越高, 則該種教養(yǎng)行為越多。本研究中積極和消極教養(yǎng)行為的Cronbach’s α系數(shù)分別為0.83和0.54。驗(yàn)證性因素分析顯示二因子模型擬合良好(χ= 223.58,= 53, RMSEA = 0.06, CFI = 0.92, TLI = 0.90)。

2.2.2 青少年抑郁

采用兒童抑郁量表(Children’s Depression Inventory, CDI; Kovacs, 1992)測(cè)量青少年抑郁癥狀。該量表共包含27個(gè)項(xiàng)目, 要求青少年報(bào)告近兩周內(nèi)的抑郁癥狀, 分別采用0、1、2記分, 計(jì)算青少年的抑郁均分, 得分越高則表明青少年的抑郁癥狀越多。該量表在正常青少年群體中應(yīng)用廣泛(Zhang et al., 2015), 具有良好的測(cè)量學(xué)特性。本研究中2個(gè)時(shí)間點(diǎn)青少年抑郁的Cronbach’s α系數(shù)均為0.88。驗(yàn)證性因素分析顯示T1抑郁(χ= 699.34,= 324, RMSEA = 0.03, CFI = 0.95, TLI = 0.95)和T2抑郁(χ= 736.72,= 324, RMSEA = 0.04, CFI = 0.96, TLI = 0.96)的單因子模型均擬合良好。

2.3 研究程序

研究經(jīng)過本單位倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。首先, 項(xiàng)目組將問卷測(cè)查、唾液樣品采集、DNA提取與分型流程等信息告知施測(cè)學(xué)校、青少年父母及青少年本人, 獲得三方的知情同意后進(jìn)行了數(shù)據(jù)收集。其次, 所有施測(cè)程序均由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的研究生主試完成。

2.3.1 問卷施測(cè)流程

首先, 以班級(jí)為單位, 采用現(xiàn)場(chǎng)問卷調(diào)查的方式測(cè)評(píng)青少年抑郁癥狀, 每個(gè)施測(cè)班級(jí)由2名經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)并具有豐富施測(cè)經(jīng)驗(yàn)的研究生擔(dān)任主試, 施測(cè)結(jié)束后問卷當(dāng)場(chǎng)收回。其次, 現(xiàn)場(chǎng)測(cè)評(píng)后, 由青少年將裝有母親教養(yǎng)問卷的信封帶回家交由母親填寫, 第二天帶回交給班主任老師統(tǒng)一回收。

2.3.2 唾液樣本采集、DNA提取與分型流程

首先, 以班級(jí)為單位采集青少年的唾液樣本, 保證每人采集2 ml以上。采集唾液樣品后, 利用Sequenom (San Diego, CA, USA)芯片基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間(MALDI-TOF)質(zhì)譜平臺(tái)對(duì)rs6267、rs27072、rs1799978多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行DNA提取與基因分型。PCR引物分別為：基因：forward 5’-ACGTTGGATGTAGGTGTCAATGGCC-TCCAG-3’, reverse 5’-ACGTTGGATGTCATGGGT-GACACCAAGGAG-3’;基因：forward 5’-AG-A----AC--ACAGTGCCCCTGGG-3’, reverse 5’-AAAAAC-----GTCTAACTTCATGCTGTCTG-3’;基因：forward 5’-AGGAGCTGGAGATGGAGATGCT-3’, reverse 5’-ATGCCCATTCTTCTCTGGTTTGGC-3’。PCR反應(yīng)條件：94℃ 15 min; 94℃ 20 s, 56℃ 30 s, 72℃ 1 min, 共45個(gè)循環(huán); 最終72℃ 3 min。隨后經(jīng)歷單堿基延伸反應(yīng), 基因分型采用MassARRAY Typer 3.4軟件系統(tǒng)進(jìn)行分析。本研究所使用的檢測(cè)平臺(tái)和技術(shù)具有較高的可靠性(基因分型有效率>97%)。

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

首先, 對(duì)3個(gè)基因多態(tài)性進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)并考察不同基因間的關(guān)聯(lián)。其次, 對(duì)3個(gè)基因的線性基因效應(yīng)和等基因效應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn), 確定線性基因編碼方式是否合適以及單個(gè)基因是否存在主導(dǎo)效應(yīng)(Stocker et al., 2017)。該部分統(tǒng)計(jì)分析共檢驗(yàn)三個(gè)回歸模型：分解模型(disaggregated model)包括6個(gè)基因主效應(yīng)(3個(gè)基因的顯性和隱性基因編碼)、6個(gè)基因×環(huán)境交互效應(yīng)(即3個(gè)基因的顯性和隱性基因編碼與教養(yǎng)的交互作用)、教養(yǎng)和控制變量的主效應(yīng)(性別和早期抑郁)共15個(gè)參數(shù)估計(jì); 線性基因效應(yīng)模型(linear gene effect model)用于檢驗(yàn)線性基因編碼是否合適, 將同一個(gè)基因的顯性和隱性編碼回歸權(quán)重限定相等(6個(gè)限定, 包括基因主效應(yīng)和基因×環(huán)境交互效應(yīng), 允許不同基因間的效應(yīng)存在差異); 等基因效應(yīng)模型(equal gene effect)將3個(gè)基因的效應(yīng)限定相等(4個(gè)限定, 包括基因主效應(yīng)和基因×環(huán)境交互效應(yīng))。線性基因效應(yīng)和等基因效應(yīng)模型的優(yōu)勢(shì)在于可以獲得模型限定的估計(jì)：若線性基因效應(yīng)相比分解模型有顯著的解釋率變化則表明至少一個(gè)基因存在非線性效應(yīng), 則該基因不適合0、1、2的線性編碼方式, 需要調(diào)整基因編碼方式; 若等基因效應(yīng)模型比線性基因效應(yīng)模型有明顯的解釋率變化則表明3個(gè)基因的預(yù)測(cè)強(qiáng)度存在明顯差異, 至少一個(gè)基因存在不同的預(yù)測(cè)強(qiáng)度或預(yù)測(cè)方向, 可能存在單個(gè)基因的主導(dǎo)效應(yīng)或基因間效應(yīng)相互抵消, 不適合進(jìn)行累加基因得分研究。第三, 采用相關(guān)分析考察主要研究變量間的關(guān)系。第四, 采用分層線性回歸考察多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響, 為避免多重共線性, 多基因累加得分和母親教養(yǎng)行為均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理, 若基因×環(huán)境交互作用顯著則進(jìn)一步進(jìn)行簡(jiǎn)單斜率檢驗(yàn)。同時(shí), 將性別和早期抑郁癥狀作為控制變量, 控制T1抑郁本質(zhì)上考察了基因與教養(yǎng)對(duì)T1到T2抑郁變化的影響。第五, 采用再參數(shù)化回歸(Widaman et al., 2012)檢驗(yàn)交互作用符合何種理論模型(“素質(zhì)?壓力”和“不同易感性”)。最后, 為驗(yàn)證結(jié)果的可靠性進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析分5個(gè)方面進(jìn)行：(1)將每個(gè)基因與母親教養(yǎng)行為對(duì)抑郁的交互作用進(jìn)行檢測(cè), 比較單基因和多基因結(jié)果的顯著性差異, (2)將多基因累加得分劃分為低、中、高三組, 進(jìn)行分組回歸分析驗(yàn)證多基因×環(huán)境交互結(jié)果。(3)對(duì)基因×基因交互效應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn), 排除基因間交互效應(yīng)對(duì)多基因累加效應(yīng)的干擾。(4)參照既有研究文獻(xiàn)(Cao et al., 2018), 將消極教養(yǎng)的項(xiàng)目全部進(jìn)行反向計(jì)分, 隨后將積極和消極教養(yǎng)(反向計(jì)分后)的項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)化后計(jì)算均值作為母親教養(yǎng)敏感性得分, 重復(fù)上述分析步驟, 用以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。為控制I型錯(cuò)誤, 采用基于FDR (false discovery rate)標(biāo)準(zhǔn)的B-H法對(duì)顯著性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正(Benjamini & Hochberg, 1995)。(5)控制早期抑郁可能造成低估基因和教養(yǎng)對(duì)抑郁的效應(yīng), 本研究補(bǔ)充考察了多基因累加得分與教養(yǎng)對(duì)T1抑郁和T2抑郁(不控制T1抑郁)的影響。采用SPSS 23.0和R 3.3.2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。

3 結(jié)果

3.1 三種基因標(biāo)記的基因型分布

本研究考察的、、基因型分布如表1所示, 三個(gè)位點(diǎn)基因型分布符合Hardy- Weinberg平衡(χs < 1.74,= 1,s > 0.05)。三個(gè)基因多態(tài)性的次要等位基因分布頻率(minor allele frequency, MAF)均大于5%。此外, 三個(gè)基因之間不存在顯著關(guān)聯(lián)(χs < 2.84,= 4,s > 0.58)。

3.2 檢驗(yàn)基因標(biāo)記的不同效應(yīng)

在計(jì)算多基因累加得分前, 需確定各基因采用線性編碼方式是否合適、是否存在單個(gè)基因效應(yīng)主導(dǎo)多基因累加效應(yīng)的情況, 以及多個(gè)基因的效應(yīng)是否會(huì)因?yàn)榫幋a方式而相互抵消。本研究基于多巴胺活性進(jìn)行顯性和隱性編碼, 將低活性多巴胺等位基因編碼為風(fēng)險(xiǎn)/易感等位基因。參照既有研究文獻(xiàn)(Stocker et al., 2017), 進(jìn)行線性基因和等基因效應(yīng)模型檢驗(yàn)。結(jié)果見表2, 分解模型的解釋率最高, 不同模型間改變量并不顯著。本研究中三個(gè)候選基因沒有顯著偏離線性和等基因效應(yīng)假設(shè)。因此,后續(xù)分析中, 按照個(gè)體攜帶的低活性多巴胺等位基因數(shù)量進(jìn)行線性(0、1、2)編碼, 并進(jìn)行多基因累加得分計(jì)算(多基因累加得分分布：1 = 7人, 2 = 43人, 3 = 259人, 4 = 487人, 5 = 217人, 6 = 39人)。

3.3 各變量相關(guān)分析結(jié)果

主要研究變量的平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及相關(guān)系數(shù)見表3。多基因累加得分與積極教養(yǎng)、消極教養(yǎng)行為間均不存在顯著相關(guān), 排除了基因?環(huán)境相關(guān)的可能性。多基因累加得分越高(即多巴胺活性越低)則個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)越大, 母親積極教養(yǎng)行為顯著負(fù)向預(yù)測(cè)青少年抑郁, 母親消極教養(yǎng)行為顯著正向預(yù)測(cè)青少年抑郁。積極和消極教養(yǎng)行為間存在顯著負(fù)向關(guān)聯(lián)。青少年間隔一年的抑郁癥狀間呈中等程度正相關(guān), 表明青少年抑郁具有一定的穩(wěn)定性, 配對(duì)樣本檢驗(yàn)顯示, T2抑郁顯著高于T1抑郁,(1033) = –5.29,0.001。此外, 與相關(guān)結(jié)果相一致, 獨(dú)立樣本檢驗(yàn)表明, 母親積極教養(yǎng)與抑郁均不存在顯著的性別差異(積極教養(yǎng):(1038) = 1.46,0.14; T1抑郁:(1038) = –1.86,0.06; T2抑郁(1043) = –1.13,0.26), 但是母親對(duì)男生的消極教養(yǎng)行為顯著多于女生((1040) = –2.54,0.01)。

表1 多巴胺系統(tǒng)基因分布情況

注：MAF代表次要等位基因分布頻率, H-W代表Hardy-Weinberg平衡。

表2 線性和等基因效應(yīng)模型比較

注：模型1包括6個(gè)基因主效應(yīng)和6個(gè)基因×環(huán)境交互效應(yīng)(3個(gè)基因的線性和隱性編碼)以及控制變量和教養(yǎng)的效應(yīng); 模型2將同一個(gè)基因的顯性和隱性編碼回歸權(quán)重限定相等(6個(gè)限定), 包括基因主效應(yīng)和基因×環(huán)境交互效應(yīng);模型3將3個(gè)基因?qū)σ钟舻闹餍?yīng)和基因×環(huán)境交互效應(yīng)設(shè)定為等同(4個(gè)限定)。

模型改變值均不顯著。

表3 描述統(tǒng)計(jì)與相關(guān)系數(shù)表

注：代表了平均值,代表標(biāo)準(zhǔn)差, 數(shù)字1~6分別代表了變量一列各個(gè)數(shù)字后面的變量。

< 0.05;< 0.01;< 0.001。

3.4 多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的交互作用

以T2抑郁為因變量, 控制T1抑郁和性別, 以多基因累加得分、母親教養(yǎng)行為以及基因×環(huán)境交互項(xiàng)為預(yù)測(cè)變量進(jìn)行分層回歸分析。如表4所示, 多基因累加得分和母親消極教養(yǎng)顯著正向預(yù)測(cè)青少年抑郁, 但是母親積極教養(yǎng)對(duì)抑郁的預(yù)測(cè)作用不顯著; 控制T1抑郁和性別后, 多基因累加得分與母親積極教養(yǎng)、消極教養(yǎng)交互預(yù)測(cè)青少年抑郁, 且經(jīng)過B-H統(tǒng)計(jì)校正后結(jié)果依然顯著。

進(jìn)一步的簡(jiǎn)單斜率檢驗(yàn)顯示, 在控制T1抑郁和性別后, 在母親積極教養(yǎng)行為較低時(shí), 具有較高多基因累加得分的青少年比具有較低多基因累加得分的青少年抑郁水平更高(= 0.03,= 2.89,= 0.004), 而在母親積極教養(yǎng)行為較高時(shí), 不同多基因累加得分的青少年抑郁水平無顯著差異(= –0.002,= –0.21,= 0.84)。與此類似, 在母親消極教養(yǎng)行為較高時(shí), 具有較高多基因累加得分的青少年比具有較低多基因累加得分的青少年抑郁水平更高(= 0.03,= 3.18,= 0.002), 而在母親消極教養(yǎng)行為較低時(shí), 不同多基因累加得分的青少年抑郁水平無顯著差異(= –0.003,= –0.42,= 0.68) (詳見圖1)。

如表5所示, 本研究分別對(duì)積極教養(yǎng)和消極教養(yǎng)模型進(jìn)行再參數(shù)化回歸, 檢驗(yàn)上述交互作用符合何種理論模型(“素質(zhì)?壓力”模型與“不同易感性”模型)。結(jié)果顯示, 無論是積極教養(yǎng)還是消極教養(yǎng)模型,多基因累加得分×教養(yǎng)的交互作用均符合“素質(zhì)?壓力”模型, 詳細(xì)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)分析如下：(1)“素質(zhì)?壓力”模型本身擬合良好(= 0.37,< 0.001); (2)在“不同易感性”模型中, 交叉點(diǎn)C的點(diǎn)估計(jì)值及其95%置信區(qū)間超出了教養(yǎng)行為的取值范圍(積極教養(yǎng)：–4.22 ~ 1.52; 消極教養(yǎng)：–1.31 ~ 3.76; 教養(yǎng)敏感性：–4.16 ~ 1.60), 這表明基因×環(huán)境交互模式不符合“不同易感性”假設(shè)。(3)檢驗(yàn)顯示盡管“不同易感性”模型比“素質(zhì)?壓力”模型增加一個(gè)參數(shù)(C)估計(jì), 但“不同易感性”模型的解釋率并沒有顯著高于“素質(zhì)?壓力”模型(Δs= 0.00,s > 0.05)。(4)“素質(zhì)?壓力”模型的AIC和BIC指標(biāo)均小于“不同易感性”模型。綜上, 各參數(shù)均表明, “素質(zhì)?壓力”模型對(duì)數(shù)據(jù)的擬合優(yōu)于“不同易感性”模型, 因此本研究中多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的交互作用更加符合“素質(zhì)?壓力”模型。

表4 多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響

注：< 0.05;< 0.01;< 0.001。

圖1 多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響

3.5 敏感性分析

為驗(yàn)證上述研究結(jié)果的可靠性, 本研究進(jìn)行了敏感性分析。首先, 對(duì)任何單基因與母親積極教養(yǎng)、消極教養(yǎng)行為對(duì)抑郁的交互作用進(jìn)行回歸分析。結(jié)果顯示在B-H校正后, 除基因與積極教養(yǎng)行為的交互作用顯著外(= –0.05,= –2.78,= 0.006), 任何單基因與教養(yǎng)的交互作用均不顯著(|s < 0.04, ||s = –2.27,s > 0.05)。這也表明多基因累加得分研究在提高遺傳解釋率和顯著性方面比單基因研究更具優(yōu)勢(shì)。

其次, 前述分析將多基因累加得分作為連續(xù)變量進(jìn)行分析, 由于攜帶1、2和6個(gè)低多巴胺活性等位基因的人數(shù)較少, 可能影響上述交互作用結(jié)果的可靠性。為進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果, 本研究對(duì)多基因累加得分重新編碼進(jìn)行分組回歸檢驗(yàn)。將多基因累加得分為1、2、3的青少年編碼為低分組, 將多基因累加得分為4的青少年編碼為中等得分組, 將多基因累加得分為5、6的青少年編碼為高分組。分組回歸分析結(jié)果與前述結(jié)果相一致, 相比低分組和中等得分組, 高分組的青少年對(duì)母親積極教養(yǎng)(= –0.04,= –2.33,= 0.02)和消極教養(yǎng)更加敏感(= 0.04,= 2.65,= 0.01) (詳見圖2)。

第三, 為了排除基因×基因交互效應(yīng)的影響, 本研究對(duì)G × G × G × E效應(yīng)進(jìn)行了分析。需要指出的是, 采用線性基因編碼(0、1、2)的方式會(huì)導(dǎo)致每個(gè)基因型組合單元格人數(shù)限制無法滿足統(tǒng)計(jì)分析條件。本研究替代性的采用了二分編碼方式(: 0 = GG, 1 = T;: 0 = T, 1 = CC;: 0 = AA, 1 = G)進(jìn)行分析, 結(jié)果顯示任何G × G, G × G × G, G × G × E, G × G × G × E交互效應(yīng)均不顯著(|≤ 0.22, |≤ 0.90,≥ 0.37), 在一定程度上排除了潛在基因×基因效應(yīng)的干擾。

第四, 參照既有研究文獻(xiàn)(Cao et al., 2018), 將消極教養(yǎng)和積極教養(yǎng)合并后的母親教養(yǎng)敏感性總分作為環(huán)境指標(biāo), 重復(fù)上述統(tǒng)計(jì)分析, 結(jié)果與單獨(dú)進(jìn)行積極和消極教養(yǎng)行為的模式一致, 只是交互項(xiàng)的顯著性和效應(yīng)量更大(參見表2、表4和表5的補(bǔ)充分析部分)。

表5 多基因累加分與父母教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁交互作用的再參數(shù)化回歸模型檢驗(yàn)

注：模型=+×性別 +×早期抑郁 +× (–) +× (–) × 多基因累加得分 +; CI代表置信區(qū)間;a vs. b代表“不同易感性”與“素質(zhì)?壓力”模型之間的檢驗(yàn), 以分析減少一個(gè)估計(jì)參數(shù)時(shí)模型的Δ是否存在顯著變化; a代表該參數(shù)限定在指定數(shù)值上, 如= 1.52、–1.31、1.60表示將交叉點(diǎn)固定在積極教養(yǎng)的最大值1.52、消極教養(yǎng)的最小值–1.31處、母親教養(yǎng)敏感性(積極和消極教養(yǎng)合并分)的最大值1.60處。

< 0.05;< 0.01;< 0.001。

第五, 補(bǔ)充考察了多基因累加得分和教養(yǎng)對(duì)T1抑郁的同時(shí)效應(yīng), 以及對(duì)T2抑郁的縱向效應(yīng)(不控制T1抑郁)。結(jié)果顯示, 多基因與教養(yǎng)的主效應(yīng)和顯著性提高。但是, 除基因與消極教養(yǎng)對(duì)T2抑郁的交互作用顯著外, 其他基因×環(huán)境均不顯著(見表6和表7)。

圖2 多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁影響的敏感性分析

表6 多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年T1抑郁的影響

注：< 0.05;< 0.01;< 0.001。

表7 多基因累加得分與母親教養(yǎng)行為對(duì)青少年T2抑郁的影響(未控制早期抑郁)

注：< 0.05;< 0.01;< 0.001。

4 討論

本研究采用多基因累加得分研究范式, 以三種多巴胺系統(tǒng)基因(基因、基因和基因)為遺傳指標(biāo), 考察了母親教養(yǎng)行為與多基因累加得分對(duì)青少年抑郁的影響。結(jié)果顯示控制早期抑郁后, 多基因累加得分顯著正向預(yù)測(cè)青少年抑郁; 多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分與母親積極、消極教養(yǎng)均交互預(yù)測(cè)青少年抑郁, 其交互模式均符合“素質(zhì)?壓力”模型。具體表現(xiàn)為, 在低積極或高消極教養(yǎng)環(huán)境中, 多基因累加得分較高的青少年比多基因累加得分較低的青少年抑郁水平更高, 但是在高積極或低消極教養(yǎng)環(huán)境中, 攜帶不同多基因累加得分的青少年抑郁水平不存在顯著差異。

與以往研究(e.g., Wang et al., 2016)相一致, 本研究發(fā)現(xiàn)母親消極教養(yǎng)行為是導(dǎo)致青少年抑郁的風(fēng)險(xiǎn)因素。但是, 母親積極教養(yǎng)對(duì)青少年抑郁的影響未達(dá)到顯著性水平。這可能是由于母親積極教養(yǎng)和消極教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的影響存在差異。一方面, 積極和消極教養(yǎng)行為對(duì)青少年抑郁的作用程度存在差異, 如Dallaire等(2006)的研究發(fā)現(xiàn), 消極教養(yǎng)行為對(duì)兒童青少年抑郁的預(yù)測(cè)力更強(qiáng)。另一方面, Smokowski, Bacallao, Cotter和Evans (2015)研究進(jìn)一步揭示, 不同類型的教養(yǎng)行為對(duì)青少年適應(yīng)結(jié)果的預(yù)測(cè)作用存在領(lǐng)域特殊性, 積極教養(yǎng)可能與積極心理特征的關(guān)聯(lián)更為密切, 而對(duì)消極適應(yīng)結(jié)果的影響較小, 而消極教養(yǎng)行為則是焦慮、抑郁等消極適應(yīng)結(jié)果的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。更重要的是, 積極和消極教養(yǎng)對(duì)青少年抑郁的作用路徑可能也存在差異, 如Luebbe和Bell (2014)的研究發(fā)現(xiàn)消極家庭氛圍(包括消極教養(yǎng)行為)和積極家庭氛圍(包括積極教養(yǎng)行為)分別通過消極情緒性和積極情緒性間接影響青少年抑郁。由此, 未來研究可以增加積極適應(yīng)結(jié)果考察教養(yǎng)與適應(yīng)結(jié)果間的領(lǐng)域特殊性問題。

本研究發(fā)現(xiàn)個(gè)體攜帶的多基因累加得分越高(多巴胺系統(tǒng)功能越低)則其抑郁水平越高。這與單胺缺陷假說相一致, 多巴胺系統(tǒng)功能的缺陷會(huì)增加個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是, 本研究為抑郁的多基因遺傳結(jié)構(gòu)提供了支持。但是, 本研究中多基因聯(lián)合效應(yīng)的解釋率仍然為1%左右。這可能提示了抑郁具有復(fù)雜的產(chǎn)生和發(fā)展機(jī)制, 本研究所選取的多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分也僅能反映其致病因素的冰山一角, 研究者應(yīng)該更加慎重地看待這一結(jié)果。此外, 研究者應(yīng)該深入探索多基因影響抑郁的作用機(jī)制, 如“多基因累加得分×環(huán)境”研究等。

從交互作用上來看, 在控制早期抑郁后, 母親教養(yǎng)行為與多巴胺系統(tǒng)多基因累加得分交互預(yù)測(cè)青少年后繼抑郁, 并且進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn), 只有在消極環(huán)境下(包括低積極教養(yǎng)和高消極教養(yǎng)), 多基因累加得分較高的青少年比得分較低的個(gè)體具有更高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)。再參數(shù)化回歸分析進(jìn)一步顯示這一交互作用模式更符合“素質(zhì)?壓力”模型。與此結(jié)果相一致, 前述關(guān)于腹側(cè)紋狀體活性的研究顯示, 個(gè)體攜帶的低活性多巴胺系統(tǒng)等位基因越多, 則在面對(duì)外界刺激時(shí)表現(xiàn)出更低的紋狀體反應(yīng)性(Nikolova et al., 2011)。有關(guān)獎(jiǎng)賞和懲罰敏感性的研究發(fā)現(xiàn), 對(duì)獎(jiǎng)賞刺激的敏感性與紋狀體激活水平呈正向關(guān)聯(lián), 而對(duì)懲罰的敏感性與紋狀體激活程度呈負(fù)向關(guān)聯(lián)(Kim, Yoon, Kim, & Hamann, 2015)。這些研究結(jié)果提示, 攜帶低活性多巴胺等位基因數(shù)量越多的個(gè)體具有較低的紋狀體激活水平, 對(duì)社會(huì)獎(jiǎng)賞刺激(如積極的教養(yǎng)環(huán)境)的敏感性較低從而無法在積極的環(huán)境中獲益, 但是其對(duì)消極環(huán)境刺激的敏感性較高從而增加其抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。需要指出的是, 這一交互作用模式可能也僅僅描繪了青少年早期階段多基因×環(huán)境的交互作用, 當(dāng)前研究者更傾向于采用動(dòng)態(tài)的視角看待“素質(zhì)?壓力”和“不同易感性”模型(王美萍, 2015)。譬如, 研究發(fā)現(xiàn)多基因累加得分(基因和基因)與家庭環(huán)境質(zhì)量對(duì)抑郁的交互作用模式在青少年早期(15歲前)符合“不同易感性”假說, 而在青少年中晚期則符合“素質(zhì)?壓力”模型(Dalton, Hammen, Najman, & Brennan, 2014)。由此, 未來研究應(yīng)該補(bǔ)充其他年齡階段的被試或采用追蹤設(shè)計(jì), 深入探索多基因×環(huán)境交互作用模式是否具有發(fā)展動(dòng)態(tài)性。

雖然本研究中多基因累加得分及其與環(huán)境的交互作用解釋率仍然很低(1%), 但敏感性分析顯示, 與單基因相比, 多基因累加得分在提高遺傳解釋率和顯著性方面仍然具有一定的優(yōu)勢(shì)。值得指出的是, 這并不意味著研究者可以為擴(kuò)大遺傳效應(yīng)而隨意增加基因位點(diǎn)數(shù)量來計(jì)算多基因累加得分。事實(shí)上, 即便累加了眾多SNP基因位點(diǎn), 也無法解釋抑郁全部的遺傳機(jī)制, 甚至對(duì)遺傳率的提升甚微。如Peyrot等(2014)采用全基因組關(guān)聯(lián)掃描(GWAS)方法, 分別將150~32870個(gè)SNP位點(diǎn)納入多基因累加得分計(jì)算, 其多基因累加得分及其與童年期虐待的交互作用解釋率僅為0.09%~0.90%。但是, 較小的遺傳解釋率并不意味著它是可以忽視的(Evans, 1985)。因此, 研究者不能盲目追求解釋率的提升而濫用遺傳指標(biāo)。由此, 如何選擇多基因累加指標(biāo)成為研究者關(guān)注的重點(diǎn), 伴隨著越來越多新功能性基因標(biāo)記的發(fā)現(xiàn), 這一問題變得尤為突出。對(duì)此, Vrshek-Schallhorn等(2015)指出為了避免數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和濫用的風(fēng)險(xiǎn), 在進(jìn)行多基因累加效應(yīng)研究時(shí)最好選擇同一神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因而不是跨系統(tǒng)的基因, 這樣有助于探索多基因與內(nèi)表型之間的關(guān)聯(lián), 進(jìn)而確定抑郁發(fā)生的內(nèi)部作用機(jī)制。

此外, 多基因累加得分解釋率的限制使得研究者對(duì)探索“缺失遺傳率”表現(xiàn)出極大的興趣。Manolio等(2009)指出遺傳率缺失的原因可能包括：第一, 大量具有極小效應(yīng)的基因變體尚未被發(fā)現(xiàn)。因此, 采用GWAS和GWEIS (genome-wide by environment interaction studies)研究方法探索潛在的功能性基因及潛在的基因×環(huán)境交互作用仍然是未來研究的重點(diǎn)方向。第二, 研究者應(yīng)該跳出“常見疾病, 常見變體(common disease, common variant)”的固有假設(shè), 探索遺傳效應(yīng)較大的罕見基因變體(在人群中的比例低于5%的基因變體)。第三, 現(xiàn)有研究很少測(cè)量DNA表達(dá)機(jī)制, 限制了其對(duì)表型的遺傳解釋率。甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳機(jī)制可以在不改變DNA結(jié)構(gòu)的情況下影響基因?表型間的關(guān)聯(lián)。因此, 考察多基因累加得分與基因表達(dá)水平的變化, 可用于探尋其遺傳解釋率的缺失并更進(jìn)一步剖析遺傳因素的潛在生物機(jī)制。第四, 多基因累加得分未能檢測(cè)基因×基因交互作用。在本研究中, 受單元格人數(shù)限制, 采用二分編碼方式對(duì)基因×基因交互效應(yīng)進(jìn)行了檢驗(yàn)并在一定程度上證實(shí)了多基因累加的可靠性。但是, 在未來多基因累加研究中尚需對(duì)不同基因間的交互效應(yīng)保持謹(jǐn)慎。正如Plomin, DeFries, McClearn和McGuffin (2001)指出多基因遺傳模型除了需要考慮不同等位基因效應(yīng)間的累加效應(yīng)外, 還需要考慮不同基因座的效應(yīng)彼此間有相互作用的可能性。

本研究采用縱向設(shè)計(jì)控制早期抑郁, 考察多基因累加得分與母親教養(yǎng)對(duì)青少年抑郁的影響。采用這一設(shè)計(jì)的主要原因是青少年抑郁與母親教養(yǎng)間通常存在雙向關(guān)系(Hamza & Willoughby, 2011), 即母親教養(yǎng)不僅影響青少年抑郁, 而且也會(huì)受到青少年抑郁情緒的影響。由此, 如果不控制青少年早期抑郁, 教養(yǎng)行為對(duì)青少年后繼抑郁的影響本質(zhì)上可能也混雜了早期抑郁對(duì)后繼抑郁的影響。因此, 控制早期抑郁有助于降低母親教養(yǎng)行為是抑郁癥狀的結(jié)果而不是原因的可能性(Chen, Li, & McGue, 2013)。雖然控制早期抑郁會(huì)帶來一些優(yōu)勢(shì), 但也可能會(huì)造成基因和環(huán)境的效應(yīng)量和顯著性降低。此外, 綜合考慮控制早期抑郁與不控制早期抑郁的結(jié)果, 在理解本研究結(jié)果時(shí)需要注意的是, 多基因累加得分與母親教養(yǎng)的交互作用不能預(yù)測(cè)T1和T2時(shí)間點(diǎn)上絕對(duì)水平的抑郁癥狀, 本質(zhì)上是預(yù)測(cè)了T1到T2抑郁的變化。在Petersen等(2012)的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果模式, 即G × E不能預(yù)測(cè)基線水平的焦慮抑郁癥狀, 但能夠顯著預(yù)測(cè)焦慮抑郁的發(fā)展變化, 尤其是能夠解釋抑郁隨年齡的變化趨勢(shì)。由此, 即使未能發(fā)現(xiàn)遺傳與環(huán)境交互效應(yīng)對(duì)抑郁水平的顯著預(yù)測(cè)作用, 也不意味著G × E與抑郁發(fā)展無關(guān)。未來研究應(yīng)該更深入的考察遺傳與環(huán)境對(duì)抑郁及其發(fā)展變化的影響以更深入地揭示此問題。

需要注意的是, 本研究也具有一些局限性。第一, 本研究缺乏重復(fù)驗(yàn)證性樣本。近年來, 伴隨著基因×環(huán)境交互作用研究分歧的增多, 越來越多的研究者對(duì)遺傳研究的可重復(fù)性問題提出了質(zhì)疑, 并且指出應(yīng)該采用外部驗(yàn)證樣本進(jìn)行重復(fù)檢驗(yàn)(Christ, Schwartz, Stoltenberg, Brauer, & Savolainen, 2018; Dick et al., 2015)。但是本研究未能具有相同測(cè)量工具及相似被試特征的外部驗(yàn)證樣本, 其結(jié)果的可重復(fù)性有待未來研究進(jìn)行驗(yàn)證。第二, 多巴胺系統(tǒng)基因眾多, 本研究?jī)H采用了三個(gè)基因多態(tài)性考察了多基因遺傳基礎(chǔ), 未來研究尚需要考察其他候選基因多態(tài)性以豐富該領(lǐng)域的研究。第三, 本研究中消極教養(yǎng)的信度指標(biāo)較低, 這可能與消極教養(yǎng)的測(cè)量題目(4個(gè))較少有關(guān)。雖然本研究的驗(yàn)證性分析也保證了其結(jié)構(gòu)效度, 但仍需要謹(jǐn)慎的看待本研究結(jié)果。此外, 本研究?jī)H考察了母親積極和消極教養(yǎng)行為, 未對(duì)父親教養(yǎng)行為進(jìn)行測(cè)量。長(zhǎng)期以來, 在分子遺傳研究領(lǐng)域, 研究者往往忽視了父親、母親教養(yǎng)行為的差異性及相互影響。據(jù)我們所知, 目前僅有一項(xiàng)研究比較了多基因累加得分與父親、母親教養(yǎng)行為交互作用的不同但未發(fā)現(xiàn)顯著差異(Stocker et al., 2017)。但是, 也有研究顯示父親和母親教養(yǎng)行為交互影響青少年抑郁(Quach, Epstein, Riley, Falconier, & Fang, 2015)。由此, 未來研究應(yīng)該考察父親、母親教養(yǎng)行為與遺傳因素交互作用的差異, 并且關(guān)注父親和母親教養(yǎng)行為間的相互影響。最后, 本研究被試來自城市常態(tài)群體青少年, 該研究結(jié)果能否適用于臨床樣本或重性抑郁以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的青少年群體尚需未來研究的驗(yàn)證。

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The influence of dopaminergic genetic variants and maternal parenting on adolescent depressive symptoms: A multilocus genetic study

CAO Yanmiao; ZHANG Wenxin

(School of Psychology, Shandong Normal University, Jinan 250014, China)

For decades, there is increasing evidence for the importance of single-gene by environment interactions (G × E) in understanding the etiology of depression. However, several concerns have been raised about the ignoring the polygenic traits of depression when conducting G × E research using single loci. Within this context, the multilocus genetic profile score (MGPS) have recently emerged as an approach of capturing polygenic nature across multiple genes. In line with the monoamine deficiency hypothesis, recent research has begun to show that the combined effects of multiple dopaminergic genetic variants are stronger than the influence of any single gene examined in isolation. Additionally, genes related to the functioning of the dopaminergic system, which coordinates individual’s response to stress. However, existing G × E research has largely focused on adverse family environments (i.e., maltreatment, maternal unresponsiveness) and to a lesser extent on positive environment, such as positive parenting. Therefore, the present study aimed to examine the interaction between dopaminergic genetic variants and maternal parenting on adolescent depressive symptoms, by adopting the approach of multilocus genetic profile score.

Participants were 1052 mother-offspring (adolescents mean age 12.31 ± 0.37 years old at the first time point, 50.2% females) dyads recruited from the community. Youth completed assessments twice with an interval of one year. Saliva samples, self-reported depressive symptoms and mother-reported parenting were collected. All measures showed good reliability. Genotyping in three dopaminergic genes were performed for each participant in real time with MassARRAY RT software version 3.0.0.4 and analyzed using the MassARRAY Typer software version 3.4 (Sequenom). To examine whether multilocus genetic profile score moderates the effects of parenting on adolescent depressive symptoms and whether this potential moderating effect act in a diathesis–stress or differential susceptibility manner, hierarchical regression analyses were conducted. We also tested above questions by recoding into categorical variables and re-conducted analyses.

The results found that multilocus genetic profile score was a significant risk factor of depression, with higher dopamine genetic risk scores (indicating lower dopaminergic neurotransmission) predicting higher levels of depression. After controlling for gender and prior depressive symptoms, the G × E effect with positive and negative parenting were also significant, suggesting that G × E interaction significantly predicted change in depression level between Time 1 and Time 2. Specifically, adolescents with higher MGPS exhibited higher risk for depression when encountered with lower levels of positive parenting and higher levels of negative parenting, compared to their counterparts with lower MGPS. The results support the diathesis-stress model and highlight the complex ways that genes and environment interact to influence development.

These finding underscores complex polygenic underpinnings of depression and lends support for the mulitlocus genetic profile scores-environment interactions implicated in the etiology of depressive symptoms.

adolescent depression, maternal parenting, dopamine, multilocus genetic profile score, gene- environment interaction

2019-01-31

* 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31671156; 31900776)和中國(guó)博士后科學(xué)基金(2017M622249)資助。

B844; B845

張文新, E-mail: zhangwenxin@sdnu.edu.cn