王紅霞，胡洪濤，姜 明，閆立榮

急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[1]。眾所周知，腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率以及高復(fù)發(fā)率。因此，對(duì)于缺血性腦卒中的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)早診斷、早治療。目前國(guó)際上公認(rèn)的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺血性腦卒中最有效的急性期治療方法是靜脈溶栓治療[2]。但靜脈溶栓除了有溶栓后腦水腫、出血轉(zhuǎn)化、血管再閉塞等并發(fā)癥外，臨床預(yù)后也各有不同，故關(guān)于靜脈溶栓后轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的影響因素的探討對(duì)臨床價(jià)值很大。目前公認(rèn)的影響溶栓預(yù)后的指標(biāo)包括年齡、溶栓前NIHSS評(píng)分及血糖等[3]。對(duì)于急性腦梗死靜脈溶栓患者溶栓前都會(huì)進(jìn)行急診生化檢查，本研究中，旨在利用臨床易獲得的化驗(yàn)指標(biāo)，探討其與靜脈溶栓后早期轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床更好進(jìn)行溶栓治療、評(píng)估溶栓風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后提供更多依據(jù)。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象 2014年6月～2019年5月于北京積水潭醫(yī)院就診的經(jīng)重組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant Tissue Plasminogen Activator，rt-PA)即阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，患者需有完整的溶栓前急診生化指標(biāo)，及溶栓后病歷資料，共計(jì)67例患者入組。

1.2 資料收集 所有入組患者均記錄詳細(xì)一般資料：如性別、年齡、溶栓時(shí)間、溶栓前血壓、既往史(高血壓病、糖尿病、冠心病、房顫、陳舊腦梗死、抗血小板及他汀藥物應(yīng)用史)、個(gè)人史(吸煙飲酒史)；溶栓前急診生化指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(T-Bil)、直接膽紅素(D-Bil)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(Glu)、總膽固醇(Chol)、甘油三酯(Trig)。

1.3 早期轉(zhuǎn)歸及早期預(yù)后評(píng)估 使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估溶栓前后神經(jīng)功能情況。記錄患者溶栓前NIHSS評(píng)分及溶栓后24 h NIHSS評(píng)分，以二者差值(ΔNIHSS)評(píng)估早期轉(zhuǎn)歸：其中ΔNIHSS≥4分為顯效組、1～3分為有效組、≤0分為無(wú)效組；溶栓7 d以改良Rankin評(píng)分(mRS)記錄早期預(yù)后：其中mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好組、3～4分為預(yù)后一般組、5～6分為預(yù)后差組。比較上述各組間溶栓前急診生化指標(biāo)差異。同時(shí)記錄溶栓后不良事件發(fā)生情況，包括溶栓后出血轉(zhuǎn)化及死亡患者資料。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 符合入組條件的共計(jì)67例患者，均于發(fā)病4.5 h內(nèi)，滿足rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證，無(wú)禁忌證，簽署知情同意書(急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)及靜脈rt-PA溶栓治療入排標(biāo)準(zhǔn)參見中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010、2014、2018版)。其中女性17例(25.4%)，男性50例(74.6%)，年齡30～83歲，平均年齡(61.94±10.50)歲，溶栓平均時(shí)間(126.55±36.72)min。其中合并高血壓病42例(62.7%)、糖尿病12例(17.9%)、冠心病8例(11.9%)、陳舊腦梗死13例(19.4%)、房顫1例(1.5%)，吸煙40例(59.7%)，飲酒32例(47.8%)。67例溶栓患者中，共有6例發(fā)生不良事件(9.0%)，其中3例出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，2例死亡，1例發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化并導(dǎo)致死亡。

2.2 溶栓有效性 記錄患者溶栓前、溶栓后24 h以及溶栓后7 d的NIHSS評(píng)分，比較各組間NIHSS評(píng)分(見表1)，可見溶栓后24 h與溶栓前、溶栓后7 d與溶栓前NIHSS評(píng)分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000、P=0.018，P<0.05)，而溶栓后24 h以及溶栓后7 d NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.535，P>0.05)，說明溶栓治療可有效降低急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分，改善臨床癥狀。

表1 溶栓前后NIHSS評(píng)分

2.3 溶栓前生化指標(biāo)對(duì)溶栓后24 h早期轉(zhuǎn)歸的影響 依據(jù)NIHSS改善情況(ΔNIHSS)，分為顯效組(10例)、有效組(27例)、無(wú)效組(30例)，比較各組間溶栓前生化指標(biāo)(包括ALT、AST、GGT、ALB、T-Bil、D-Bil、UA、BUN、Cr、Glu、Chol、Trig)的差異，結(jié)果如下：

2.3.1 顯效組與無(wú)效組 經(jīng)過檢驗(yàn)后，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)的生化指標(biāo)包括溶栓前T-Bil、血糖，提示溶栓后24 h療效顯效組比無(wú)效組有更高T-Bil、更低的血糖水平(見表2)。

2.3.2 有效組與無(wú)效組 經(jīng)過檢驗(yàn)后，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)的生化指標(biāo)包括溶栓前T-Bil、D-Bil、血糖，提示溶栓后24 h療效有效組比無(wú)效組有更高T-Bil、D-Bil、更低的血糖水平(見表3)。

2.3.3 顯效組與有效組 上述所有生化指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表4)。

2.3.4 溶栓前生化指標(biāo)對(duì)溶栓后早期預(yù)后的影響 對(duì)所有溶栓患者于溶栓后7 d進(jìn)行改良Rankin評(píng)分評(píng)估，根據(jù)改良mRS評(píng)分，分為預(yù)后良好組(56例)、預(yù)后一般組(2例)、預(yù)后差組(9例)，比較各組間溶栓前急診生化指標(biāo)(包括ALT、AST、GGT、ALB、T-Bil、D-Bil、UA、BUN、Cr、Glu、Chol、Trig)的差異，最終僅預(yù)后良好組與預(yù)后差組溶栓前尿酸水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示溶栓前更高的尿酸水平與溶栓早期良好預(yù)后相關(guān)(見表5)。

表2 顯效組與無(wú)效組溶栓前生化指標(biāo)比較

*P值小于0.05

表3 有效組與無(wú)效組溶栓前生化指標(biāo)比較

*P值小于0.05

表4 顯效組與有效組溶栓前生化指標(biāo)比較

表5 溶栓后7 d預(yù)后良好組及預(yù)后差組溶栓前生化指標(biāo)比較

*P值小于0.05

3 討 論

本研究中，將急性腦梗死溶栓后早期轉(zhuǎn)歸及預(yù)后以NIHSS評(píng)分改善及改良Rankin評(píng)分進(jìn)行好中差分組，比較各組間溶栓前急診生化指標(biāo)差異，最終發(fā)現(xiàn)，溶栓前相對(duì)更高的膽紅素、更低的血糖水平，與溶栓后24 h早期良好轉(zhuǎn)歸相關(guān)；而溶栓前更高的尿酸水平與溶栓后早期(7 d)良好預(yù)后相關(guān)。

3.1 膽紅素與腦梗死及靜脈溶栓 膽紅素是血紅蛋白降解后的代謝產(chǎn)物，以前被認(rèn)為是人體內(nèi)的代謝廢物，但現(xiàn)在越來越多的研究證實(shí)其不只是體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，還是體內(nèi)天然存在的抗氧化劑，具有抗氧化、抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用[4]，可減少氧化LDL產(chǎn)生，而后者與動(dòng)脈粥樣硬化形成明確相關(guān)。卒中發(fā)生后的早期腦損傷通常與氧化應(yīng)激相關(guān)，膽紅素的上述生理機(jī)制使得其可預(yù)防卒中發(fā)生、降低卒中嚴(yán)重程度[5]。在Wang的研究中，提示高膽紅素水平與卒中后早期預(yù)后更好相關(guān)[6]。而在國(guó)內(nèi)李鶴婷的研究中[7]，進(jìn)一步提示了高膽紅素水平與溶栓治療后早期預(yù)后更好相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。

3.2 尿酸與腦梗死及靜脈溶栓 本研究中發(fā)現(xiàn)，溶栓后早期良好預(yù)后的患者較預(yù)后差的患者具有更高的尿酸水平，提示高尿酸水平與溶栓后早期良好預(yù)后相關(guān)。眾所周知，尿酸作為人體內(nèi)嘌呤化合物的最終代謝產(chǎn)物，是人體內(nèi)一種天然的抗氧化劑[8]，而氧化應(yīng)激與急性腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生關(guān)系密切。既往關(guān)于尿酸與急性腦梗死關(guān)系的研究較多，說明尿酸在急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮多種作用。近年來尿酸與rt-PA溶栓治療的相關(guān)研究也越來越得到重視，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，尿酸可減少卒中發(fā)生時(shí)的腦損傷及改善缺血再灌注的結(jié)局[9，10]。在國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究當(dāng)中，均發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)源性高尿酸水平較低尿酸水平溶栓后早期預(yù)后更佳，且溶栓后不良事件發(fā)生率并未增加[7、11、12]。

3.3 血糖與腦梗死及靜脈溶栓 糖尿病是傳統(tǒng)公認(rèn)的心腦血管常見危險(xiǎn)因素，比起腦出血，糖尿病患者更易發(fā)生缺血性腦卒中[13]。而腦梗死發(fā)生時(shí)，應(yīng)激性血糖升高也十分常見。血糖升高一方面促進(jìn)卒中的發(fā)生，一方面更直接影響卒中的預(yù)后。其導(dǎo)致卒中更差預(yù)后的機(jī)制很多，血漿中血糖的升高可加重腦缺血半暗帶中線粒體的損傷、造成酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫，還可以刺激糖皮質(zhì)激素分泌，后者可造成血管舒張異常，從而限制了血管的再通[14～17]。在Nazeeha等的研究中，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)基線血糖高與卒中更差預(yù)后及溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)[18]。在Maher等的研究中[19]，將入院時(shí)基線血糖大于7.7 mmol/L定義為高血糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血糖與靜脈溶栓后更低的血管再通率及臨床更差預(yù)后相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，本研究利用臨床易獲得的急診生化指標(biāo)，初步探討其與靜脈溶栓后早期轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)溶栓前相對(duì)更高的膽紅素、更低的血糖水平，與溶栓后24 h早期良好轉(zhuǎn)歸相關(guān)；而溶栓前更高的尿酸水平與溶栓后早期(7 d)良好結(jié)局相關(guān)，這些結(jié)果與既往研究結(jié)果相符，提示對(duì)臨床溶栓評(píng)估有一定意義和價(jià)值。但尿酸、膽紅素與腦梗死預(yù)后的相關(guān)性目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，亦有研究得出相反結(jié)果[20，21]，且本研究總體樣本量較小，各組分配患者人數(shù)偏少，尤其對(duì)于溶栓后出血轉(zhuǎn)化及死亡的化驗(yàn)指標(biāo)比較無(wú)法客觀進(jìn)行，均需待臨床資料的進(jìn)一步積累及更大規(guī)模的臨床研究以探索。