于雪迪,佘春華,孫增峰,尹 強(qiáng),紀(jì)昕欣,馬 莉,李文良
(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腦系腫瘤科,國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津300060)
膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤,預(yù)后較差。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織病理學(xué)特征分類(lèi),膠質(zhì)瘤可分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;依據(jù)腫瘤的分子學(xué)特征,同時(shí)出現(xiàn)IDH突變與1p/19q缺失應(yīng)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[1]。膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后因年齡、疾病分期和組織學(xué)類(lèi)型等特征而不同,少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在臨床過(guò)程中表現(xiàn)為低侵襲性,但患者在預(yù)后方面表現(xiàn)出廣泛不同的生存期—有些患者生存期約6個(gè)月,而有些患者生存期超過(guò)20年[2-3]。所以更深入的了解少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的預(yù)后因素,可為預(yù)防和控制該疾病提供新思路。
婚姻狀況是反應(yīng)個(gè)體心理狀態(tài)、生活方式以及社會(huì)和家庭支持的潛在標(biāo)志,對(duì)心血管疾病、癌癥或精神障礙患者的預(yù)后有重要影響[4-6]。目前已經(jīng)有大量應(yīng)用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NIH)資助的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)進(jìn)行的研究分析,確定了婚姻狀況與腎癌、頭頸腫瘤、膀胱癌和肺癌的生存預(yù)后顯著相關(guān)[7-10]。然而,現(xiàn)代婚姻對(duì)膠質(zhì)瘤患者的影響,尤其是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是未知的?;谠摤F(xiàn)狀,本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù),調(diào)查婚姻狀況與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存預(yù)后之間的關(guān)系。
1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源和選擇標(biāo)準(zhǔn) 所有數(shù)據(jù)都是從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中通過(guò)SEER*Stat軟件(版本8.3.5)提取的。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是關(guān)于美國(guó)癌癥患者發(fā)病率、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況和生存期的權(quán)威信息來(lái)源,并被用于癌癥研究領(lǐng)域的許多高質(zhì)量研究。本研究中使用的數(shù)據(jù)源自2017年11月提交的最新(1973-2015)數(shù)據(jù),從中提取了自1973-2015年“腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)”的“病理診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的患者數(shù)據(jù),內(nèi)容包括關(guān)于每位患者年齡、性別、婚姻狀況、生存狀態(tài)、死亡原因、存活月數(shù)、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況的數(shù)據(jù)。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)組織學(xué)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(ICD-O-3=9450);(2)婚姻狀況為首診時(shí)的狀態(tài);(3)婚姻狀況已知,包括已婚、離婚、分居、未婚和喪偶。
排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者在診斷時(shí)未滿(mǎn) 18 歲;(2)診斷時(shí)患有其它腫瘤病史;(3)死亡原因不明或死于其它原因;(4)生存時(shí)間不詳;(5)相關(guān)病例及隨訪(fǎng)資料不全者。
1.2 變量和結(jié)果 研究變量包括年齡、性別、婚姻狀況、生存狀態(tài)、死亡原因、存活月數(shù)、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況?;橐鰻顩r分為4組:已婚、離婚或分居、未婚和喪偶。根據(jù)患者年齡、性別、原發(fā)灶的手術(shù)情況進(jìn)一步亞組分析。
婚姻狀況:婚姻指經(jīng)國(guó)家法律承認(rèn)的結(jié)婚狀態(tài),本研究在此基礎(chǔ)上,將患者分為4組,未婚組患者即單身無(wú)戀愛(ài)狀態(tài)。
總生存期(overall survival,OS):以患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為起點(diǎn),終點(diǎn)為患者死亡或本次隨訪(fǎng)結(jié)束,以月為單位。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,運(yùn)用c2和Fisher’s檢驗(yàn)比較不同婚姻狀況患者的基線(xiàn)特征。單變量分析中,使用Kaplan-Meier法計(jì)算各因素的生存期,并采用Log-rank檢驗(yàn)比較差異性。多變量分析中,應(yīng)用Cox回歸模型分析患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
2.1 患者基線(xiàn)特征 研究共納入4 282例符合條件的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者,其中2 680(62.6%)例已婚,368(8.6%)例離婚或分居,100(2.3%)例喪偶,1 134(26.5%)例未婚。喪偶的大多數(shù)患者為女性(83.0%)和年齡偏大的患者(年齡≥50歲,84.0%)(P<0.05),未婚患者相對(duì)較年輕(年齡<50歲,87.0%)(P<0.05)。已婚患者傾向于具有最高的手術(shù)率(81.4%)(P<0.05),見(jiàn)表 1。
表1 4 282例SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中符合條件的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的基線(xiàn)特征Tab 1 Baseline characteristics of 4 282 patients with oligodendroglioma in SEER database
2.2 婚姻狀況對(duì)總生存期的影響 通過(guò)Kaplan-Meier分析,已婚少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中位生存期為151個(gè)月,離婚或分居患者為135個(gè)月,喪偶患者為44個(gè)月,未婚患者為234個(gè)月,經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05),見(jiàn)表 2、圖 1。Cox多因素分析表明,與已婚少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比(作為參考組),喪偶患者的生存期較短(HR:1.746,95% CI:1.358~2.244,P <0.01),未婚患者生存期優(yōu)于已婚者(HR:0.822,95% CI:0.782~0.995,P <0.05),見(jiàn)表2、圖2A。除患者婚姻狀況外,單因素分析表明,患者的性別、年齡、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況與生存期也顯著相關(guān)(P<0.05),將上述變量納入Cox回歸分析顯示,性別、年齡、原發(fā)灶部位和原發(fā)灶的手術(shù)情況均為影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。
表2 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者總生存期的單因素和多因素分析Tab 2 Univariate and multivariate analysis of overall survival(OS)for oligodendroglioma patients
圖1 不同婚姻狀況少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存曲線(xiàn)Fig 1 Survival curves of oligodendrogliomapatientswithdifferent marital status
2.3 亞組分析評(píng)估婚姻狀況對(duì)生存期的影響 在年齡亞組分析中,COX多變量分析顯示,50歲及以上少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中,已婚者生存期高于喪偶者(P<0.01),未婚患者生存期與已婚者沒(méi)有差異(P>0.05)。年齡小于50歲的喪偶和未婚患者與相似年齡的已婚患者沒(méi)有差異(P>0.05),見(jiàn)表3、圖2B。
在性別亞組分析中,男性或女性已婚患者的生存期均優(yōu)于喪偶患者(P<0.01),喪偶女性患者的HR高于男性。在不同性別中,未婚患者生存率均高于已婚者(P<0.01),見(jiàn)表 4、圖 2C。
表3 根據(jù)不同年齡范圍評(píng)估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of overall survival(OS)for oligodendroglioma patients
在原發(fā)灶的手術(shù)情況亞組分析中,已婚患者在兩 組中生存期均高于喪偶患者(P<0.01),見(jiàn)表5、圖2D。
表4 根據(jù)不同性別評(píng)估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 4 Univariate and multivariate analysis for evaluating marital status on OS for different sex
表5 根據(jù)不同手術(shù)狀況評(píng)估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 5 Univariate and multivariate analysis for evaluating marital status on OS in different surgery status
在這項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn)已婚患者的預(yù)后明顯優(yōu)于喪偶者,該結(jié)果與報(bào)道中在星型細(xì)胞瘤中觀(guān)察的結(jié)果一致[11],且與其他類(lèi)型腫瘤中的結(jié)論部分一致[5,7-10,12],這表明已婚患者比喪偶患者具有生存優(yōu)勢(shì),其確切原因機(jī)制尚不清楚,但根據(jù)報(bào)道可能存在以下兩點(diǎn):首先,研究表明,由癌癥引起的精神障礙不僅降低患者治療的依從性,而且還增加了整體癌癥死亡率[13];其次,婚姻為患者提供來(lái)自伴侶或家庭的強(qiáng)烈精神支持,這有助于釋放或分享疾病中疼痛和抑郁癥引起的焦慮情緒[14-16],相反的,喪偶是壓力因素的重要來(lái)源,并導(dǎo)致與疾病相關(guān)的重大生活轉(zhuǎn)變[17],進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。有趣的是,本研究中未婚患者比已婚患者在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中預(yù)后更好,可能原因?yàn)槲椿榛颊邲](méi)有伴侶或孩子,更關(guān)心自己的健康,并且可能更積極的配合治療[18],使未婚患者的預(yù)后更少依賴(lài)于婚姻。
年齡亞組中的結(jié)果說(shuō)明老年患者從婚姻中獲益更多,尤其是喪偶給老年患者帶來(lái)更大的負(fù)擔(dān)。此外,女性喪偶少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者比男性患者更危險(xiǎn),造成這種差異的潛在原因可能包括女性受喪偶帶來(lái)的精神壓力影響更大。對(duì)比男女性未婚組與已婚組,發(fā)現(xiàn)男性患者從婚姻中獲益更多,這也與在其他類(lèi)型癌癥中的發(fā)現(xiàn)一致[5]。這種差異的出現(xiàn)有幾個(gè)潛在原因:首先,婚姻可能為男性提供較女性更多的心理支持,另外經(jīng)研究報(bào)道,癌癥抑郁癥患者,治療的依從性較低,致使患者生存率較低,而已婚男性的抑郁癥狀程度低于已婚女性[19-20];其次,男性往往比女性有更多的不良習(xí)慣,如吸煙和飲酒,這意味著男性受婚姻所帶來(lái)的生活方式改變比女性受益更多。除上述因素外,我們還分析了手術(shù)情況對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存期的影響,手術(shù)切除是低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者綜合治療的基石[21],在過(guò)去的幾十年中,手術(shù)切除腫瘤,尤其使用神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)前和術(shù)后功能定位等現(xiàn)代手術(shù)技術(shù)后,減輕了對(duì)神經(jīng)功能的損傷,患者獲得更好的生活質(zhì)量[22],并獲得更長(zhǎng)的生存期。
該研究也有局限性,一些HR值略小,表明臨床價(jià)值可能不太顯著,因此,有些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待;一些變量如原發(fā)灶的手術(shù)情況,在一部分患者中是未知的;此外,婚姻質(zhì)量也可能影響患者的預(yù)后情況,但從目前的數(shù)據(jù)中無(wú)法明確界定。本研究是基于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行大量患者樣本的數(shù)據(jù)分析,可能在亞洲人群中存在不同程度的差異,本研究結(jié)果有待亞洲患者臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。
通過(guò)以上研究,我們基于大量人群的臨床數(shù)據(jù)證明了婚姻狀況與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者存活率之間的關(guān)系,即婚姻狀況可影響少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存,其中以喪偶患者的生存最差,受婚姻狀況影響的社會(huì)和心理狀態(tài)可能在一定程度上解釋了這種現(xiàn)象。臨床工作人員應(yīng)該意識(shí)到喪偶患者的預(yù)后相對(duì)較差,進(jìn)而可以采取針對(duì)性的干預(yù)措施,例如盡可能給予精神關(guān)懷,提高少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的治療效果;建議患者適當(dāng)縮短復(fù)查周期,早期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā),以及時(shí)進(jìn)一步治療干預(yù)。