杜姣 趙陸海

摘 ? 要：在化合物創(chuàng)造性評(píng)判過程中，不能僅憑技術(shù)效果不是由區(qū)別技術(shù)特征帶來的就否定化合物的創(chuàng)造性，審查員應(yīng)當(dāng)站位本領(lǐng)域技術(shù)人員，深入了解現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)，還原申請(qǐng)發(fā)明構(gòu)思，進(jìn)而判斷區(qū)別技術(shù)特征與技術(shù)效果的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。文章對(duì)此進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞：創(chuàng)造性;發(fā)明構(gòu)思;區(qū)別技術(shù)特征;技術(shù)效果

1 ? ?案情簡(jiǎn)介

申請(qǐng)?zhí)枺?01510249608.2。

本申請(qǐng)涉及光動(dòng)力治療領(lǐng)域，更具體地，涉及用于光動(dòng)力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物及合成方法。腫瘤光動(dòng)力療法利用光敏劑和激光，高效率地消滅癌細(xì)胞，是一種無創(chuàng)療法。治療原理是靶組織中的光敏劑在特定波長(zhǎng)的光源激發(fā)下，與靶組織中的分子氧相互作用，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性作用的活性氧物質(zhì)誘導(dǎo)的壞死和凋亡，以及間接刺激生產(chǎn)的炎性介質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞或組織的損傷。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜诠鈩?dòng)力抗腫瘤的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物。此類衍生物可接受UVA波段的紫外線激發(fā)而產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)，具有潛在的廣泛的抗腫瘤應(yīng)用前景，該衍生物式I如圖1所示。

圖1中，n為1，3或7，R1和R2同時(shí)為氫原子;或n為5，R1為氟原子、R2為氫原子;或n為5，R1為氫原子，R2為氟原子;或n為5，R1和R2同時(shí)為氯原子;或n為5，R1和R2同時(shí)為氟原子;或n為5，R1和R2同時(shí)為溴原子。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝烁骰衔镌?.85 mW/cm2UVA以及無光照下對(duì)兩種細(xì)胞系（Bel7402和 Panc-1）的IC50（uM）值的影響，具體如圖2所示。

其中，化合物1—9為本申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)的化合物，化合物A—D為相對(duì)比例化合物。

第一次審查意見通知書針對(duì)權(quán)利要求1如下。

要求1：用于光動(dòng)力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物，該衍生物式I如圖3所示。

圖3中，n為1，3或7，R1和R2同時(shí)為氫原子。

或n為5，R1為氟原子、R2為氫原子。

或n為5，R1為氫原子、R2為氟原子。

或n為5，R1和R2同時(shí)為氯原子。

或n為5，R1和R2同時(shí)為氟原子。

或n為5，R1和R2同時(shí)為溴原子。

對(duì)比文件1（CN102617676A，公開日：2012年8月1日）公開了如圖4所示化合物，并指出該化合物具有靶向性抗肝癌的活性，該化合物落入了原始權(quán)利要求1的范圍內(nèi)。

2 ? ?焦點(diǎn)問題

權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的具備新穎性的技術(shù)方案與對(duì)比文件1公開的內(nèi)容相比，區(qū)別技術(shù)特征為：權(quán)利要求1限定的作為連接鏈的亞甲基的數(shù)量還可以為1，3，7，且當(dāng)n為5時(shí)，R1，R2還可以為氟、氯、溴。說明書中給出了包括對(duì)比文件1所述化合物在內(nèi)的所有化合物的藥理活性，該活性包括無光照下及光照下抗肝癌及胰腺癌的IC50值，其中，光照下抗癌活性具有數(shù)量級(jí)的提高，由于對(duì)比文件1的式I化合物在光照下抗癌活性同樣具有數(shù)量級(jí)的提高，因此，本案的其他化合物所具有的光動(dòng)力抗腫瘤活性并不是由上述區(qū)別特征帶來的，是由化合物本身的性質(zhì)決定的，本申請(qǐng)發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)化合物具有光動(dòng)力抗腫瘤活性。因此，對(duì)于新的化合物權(quán)利要求能否授權(quán)存在爭(zhēng)議。

3 ? ?各方觀點(diǎn)

（1）觀點(diǎn)一：由于本申請(qǐng)中具備新穎性的化合物的技術(shù)效果并不是由區(qū)別技術(shù)特征帶來的，對(duì)比文件1的化合物同樣具有抗腫瘤活性，就其和本申請(qǐng)化合物的結(jié)構(gòu)區(qū)別而言，在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，根據(jù)電子等排原理，氫原子被氟原子取代是常見的一價(jià)電子等排現(xiàn)象，而且鹵素間的電子等排也常見于藥物設(shè)計(jì)中，如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團(tuán)在空間的位置，那么變換碳鏈長(zhǎng)度是獲得更多活性藥物的常用技術(shù)手段（參見《藥物分子設(shè)計(jì)》，郭宗儒著，2005年4月出版，第280，294，301頁）。因此，權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性，化合物無授權(quán)前景。

（2）觀點(diǎn)二：對(duì)比文件1的目的是提供一種靶向性抗肝癌活性的化合物，其作用原理在于該化合物結(jié)構(gòu)中含有靶向帶有乙肝病毒的肝癌細(xì)胞的齊多夫定結(jié)構(gòu)及具有殺癌細(xì)胞活性的喹啉結(jié)構(gòu)。而本案的目的是提供一種光動(dòng)力抗腫瘤的衍生物，該衍生物通過光照下釋放活性氧進(jìn)行廣泛的抗腫瘤作用，二者發(fā)明構(gòu)思不同，且現(xiàn)有技術(shù)中也沒有啟示證明該類化合物能夠應(yīng)用于光動(dòng)力抗腫瘤領(lǐng)域，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)的啟示，因此，認(rèn)為其余化合物具備創(chuàng)造性，化合物具備授權(quán)前景。

4 ? ?推薦做法及理由

審查員在進(jìn)行創(chuàng)造性評(píng)判時(shí)，應(yīng)當(dāng)深入了解現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)，準(zhǔn)確地認(rèn)定申請(qǐng)人的技術(shù)貢獻(xiàn)，進(jìn)而判斷技術(shù)效果與區(qū)別技術(shù)特征的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

具體到本案，有兩點(diǎn)需要從現(xiàn)有技術(shù)中尋找答案：（1）目前的對(duì)比文件1能否給出結(jié)構(gòu)改進(jìn)的啟示。（2）現(xiàn)有技術(shù)能否給出啟示證明權(quán)利要求1的化合物具備光動(dòng)力抗腫瘤活性?；谶@兩點(diǎn)，需要詳細(xì)調(diào)查現(xiàn)有技術(shù)并深入理解發(fā)明構(gòu)思。

對(duì)于第一點(diǎn)，對(duì)比文件1要解決的技術(shù)問題是提供一種靶向抗肝癌活性的化合物，采用的關(guān)鍵技術(shù)手段為設(shè)計(jì)含有齊多夫定及喹啉結(jié)構(gòu)的化合物，設(shè)計(jì)構(gòu)思在于齊多夫定具有肝癌細(xì)胞選擇性，喹啉結(jié)構(gòu)作為一種DNA嵌入劑具有殺傷癌細(xì)胞活性的功能，取得的技術(shù)效果是有效選擇性殺死肝癌細(xì)胞尤其是帶有乙肝病毒的肝癌細(xì)胞，而本申請(qǐng)的光動(dòng)力抗腫瘤化合物的發(fā)明構(gòu)思的理解借助了其在后期刊，本申請(qǐng)是基于現(xiàn)有技術(shù)中給出了喹啉類結(jié)構(gòu)能夠被激發(fā)產(chǎn)生活性氧的性能，預(yù)期其結(jié)構(gòu)中的喹啉分子也可能具有該性能，而其獲得本申請(qǐng)的結(jié)構(gòu)是經(jīng)過了大量的篩選的，例如，如果將胸苷部位替換為糖苷，則光敏活性及抗腫瘤活性均較低，將喹啉苯基進(jìn)行Cl取代后其具有較高的光敏活性及抗腫瘤活性，將整個(gè)右邊分子替換為其他共軛體系，其光敏活性及抗腫瘤活性均受到影響，因此，二者發(fā)明構(gòu)思完全不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法在對(duì)比文件1的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)并能預(yù)期其具有光動(dòng)力抗腫瘤活性。

對(duì)于第二點(diǎn)，審查員需要追溯光動(dòng)力抗腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展脈絡(luò)，能夠產(chǎn)生光敏活性的分子被稱為光敏劑，光敏劑是一種能吸收和重新釋放特殊波長(zhǎng)的分子，然而將其應(yīng)用于抗腫瘤還需要滿足以下條件：在特定波長(zhǎng)下有較強(qiáng)吸收峰;無光條件下毒性低;能被正常組織快速清除;能靶向富集腫瘤部位;抗腫瘤光敏劑的發(fā)展經(jīng)歷了以下3代，第一代是血卟啉的混合制劑，第二代是結(jié)構(gòu)單一的卟啉類，第三代是與生物分子結(jié)合的二代光敏劑，主要結(jié)構(gòu)類型包括卟啉類、酞菁類、稠環(huán)醌類以及內(nèi)源性光敏劑，其中，內(nèi)源性的光敏劑能夠在體內(nèi)經(jīng)代謝生成卟啉類分子而起作用。另外，還有一些天然產(chǎn)物也具有光動(dòng)力抗腫瘤活性，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)展的光敏劑主要是對(duì)卟啉結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)修飾，例如，在卟啉結(jié)構(gòu)中連接氨基酸以克服水溶性差等缺陷，連接肽鏈以增強(qiáng)與DNA的鍵合，連接抗癌藥物以增強(qiáng)治療效果，本申請(qǐng)化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的光敏劑差異如此之大，由以上結(jié)構(gòu)，本領(lǐng)域技術(shù)人員是難以想到本申請(qǐng)化合物具有光動(dòng)力抗腫瘤活性的。

因此，由對(duì)比文件1過渡到本申請(qǐng)實(shí)際上跨過了兩個(gè)臺(tái)階：（1）本領(lǐng)域技術(shù)人員需知曉對(duì)比文件1的化合物具備光動(dòng)力抗腫瘤活性。（2）本領(lǐng)域技術(shù)人員針對(duì)光動(dòng)力抗腫瘤化合物的結(jié)構(gòu)特征對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，若忽略第一點(diǎn)，則會(huì)簡(jiǎn)單地認(rèn)為本申請(qǐng)中具備新穎性的化合物的技術(shù)效果并不是由其區(qū)別技術(shù)特征帶來的而否定其創(chuàng)造性。雖然實(shí)際審查過程中對(duì)技術(shù)效果的分析會(huì)考慮該效果是否是由區(qū)別技術(shù)特征帶來的，但是具體到本案情況有所不同，究其原因在于本申請(qǐng)的發(fā)明起點(diǎn)并不是對(duì)比文件1，因此，對(duì)于具體案例應(yīng)當(dāng)通過追溯其發(fā)明構(gòu)思去理解區(qū)別技術(shù)特征與技術(shù)效果的關(guān)聯(lián)，而不是機(jī)械地比對(duì)最接近的現(xiàn)有技術(shù)。