全思怡 姚平

【摘 要】糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴重的影響著患者的日常生活，臨床上常用的治療方法包括控制血糖、調(diào)節(jié)脂代謝、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等，本文就目前DPN的治療方法作一綜述。

【關鍵詞】糖尿??；周圍神經(jīng)病變；治療

【中圖分類號】R587 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2019）02-0216-02

糖尿?。―M）是一個主要的全球健康問題，影響了超過9%的世界人口[1]。糖尿病及其并發(fā)癥會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生很多負面影響。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetes peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最嚴重的致殘性并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，多達一半的糖尿病患者患有周圍神經(jīng)病變。近年來，隨著全球臨床醫(yī)學事業(yè)的不斷發(fā)展，涌現(xiàn)不少能明確改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀的治療方法。本文旨在總結糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方法，將近年國內(nèi)外研究進展作綜述。

1 生活干預

糖尿病周圍神經(jīng)病變嚴重影響著糖尿病患者的生活質(zhì)量。有研究表明[2]，有氧運動及抗阻力運動可有效改善胰島素敏感性，并能有效改善神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性及再生從密度，從而改善神經(jīng)傳導功能及神經(jīng)傳導速度。有氧運動最常見的為慢跑，騎自行車，抗阻力運動有俯臥撐、舉啞鈴等。

糖尿病周圍神經(jīng)病變可引起本體感覺差，行走速度慢，歩長縮短、肌力下降，靜、動平衡控制欠佳。DPN患者較普通人更易發(fā)生跌倒、摔傷，嚴重者可致骨折，而平衡訓練則在這方面發(fā)揮著關鍵作用。Hung， E等人在研究中發(fā)現(xiàn)，平衡訓練、跑步機訓練、強化訓練，均可在一定程度上使得DPN患者的靜態(tài)姿勢控制得到改善。有研究表明[3]，低維生素D水平與65歲糖尿病患者患DPN的幾率正相關，且可作為該人群DPN的預測指標，故65歲以上的DM患者常規(guī)補充維生素D是有效預防DPN的措施。

2 病因治療

2.1 控制血糖，嚴格控制血糖是延緩DPN的進展的重要策略。也有學者認為[4]，血糖的迅速和大幅度降低可能導致急性疼痛性神經(jīng)病。同時有研究表明，一天之內(nèi)血糖波動幅度增加是DPN的獨立危險因素[5]。在預防DPN并發(fā)癥方面，盡管強化血糖控制并不比2型糖尿病的標準控制更能預防足潰瘍，但它能預防下肢截肢，強化血糖控制需嚴密監(jiān)測血糖，預防低血糖發(fā)生風險。積極控制血糖，降低糖化血紅蛋白、降低血糖波動可有效控制DPN的發(fā)生發(fā)展。

2.2 降壓、調(diào)脂，高血壓、高血脂是DPN發(fā)生的相關危險因素，選用合適的降壓藥，調(diào)脂藥物能有效避免心腦血管意外。在DPN患者選用降壓藥時，可選用鈣離子拮抗藥、血管緊張素Ⅱ-1型受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑鈣通道阻滯劑，以上藥物不僅可控制血壓，且均可在一定程度改善外周微循環(huán)，研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平用于DPN患者，在降壓同時可明顯改善周圍神經(jīng)病變癥狀，且十分安全。

2.3 改善循環(huán)，部分學者研究發(fā)現(xiàn)，DPN的發(fā)生與糖尿病周圍血管病變引起的循環(huán)不暢，從而導致神經(jīng)纖維缺血、缺氧有關。

前列地爾E1是一類常用的血管擴張劑，通過激活多種酶的活性，抑制平滑肌細胞的游離CA+，抑制去甲腎上腺素的釋放，從而擴張血管、抗血小板聚集，改善微循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)，改善神經(jīng)傳導速度。

阿司匹林，通過抑制炎癥因子合成，起到抗炎作用，還可調(diào)節(jié)體溫中樞，改善外周微循環(huán)，且能夠抗血小板聚集，改善血液粘稠度，降低DPN患者心腦血管風險。

鹽酸法舒地爾，通過加強蛋白酶的活性，改善內(nèi)皮細胞功能，改善微血管循環(huán)，促進受損神經(jīng)組織的修復及再生，抑制炎性因子、氧自由基的產(chǎn)生等多個方面治療DPN。聯(lián)合小牛血去蛋白效果更佳。

2.4 抗氧化應激，DPN發(fā)病機制復雜，而大多數(shù)學者統(tǒng)一認可的抗氧化應激為DPN重要的發(fā)病機制之一。選擇抗氧化藥物在DPN患者的治療中至關重要。

α-硫辛酸，是臨床常使用的DPN治療藥物，作為一類氧化劑，能夠有效的抑制過氧化機制，并能減輕DPN患者的神經(jīng)性疼痛。

維生素和微量元素，有大量研究表明[6]，維生素C、E、β-胡蘿卜素、硒、鋅均具有一定抗氧化作用。

依達拉奉，是常見的氧自由基清除劑，通過抑制過氧化保護神經(jīng)細胞，組織神經(jīng)損傷。臨床應用有效率較高，聯(lián)合甲鈷胺、依帕司他等藥物均能提高治療效果。

2.5 營養(yǎng)、修復神經(jīng)

甲鈷胺，可直接進入神經(jīng)細胞并修復受損神經(jīng)，同時也參與軸突的形成。有研究表明，應用甲鈷胺的DPN患者1月后肌電圖檢查結果便有明顯改善。

小牛血去蛋白，其主要成分磷酸肌醇寡糖，可改善胰島素抵抗和能量代謝，能有效改善DPN患者的神經(jīng)痛及麻木癥狀，并在改善四肢麻木方面優(yōu)于甲鈷胺。

神經(jīng)生長因子，國外實驗室研究表明[7]，神經(jīng)生長因子治療可改善DPN大鼠的骨髓感覺神經(jīng)支配，有利于改善周圍性缺血的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子應用于臨床周圍神經(jīng)病變患者效果良好，能有效降低患者長期臥床、癱瘓幾率。

2.6 調(diào)節(jié)代謝

依帕司他，改善周圍循環(huán)，加快神經(jīng)傳導速度；同時可降低DNA氧化損傷標志8-Ohd G，降低氧化應激，從根本上預防神經(jīng)損傷。

肌醇，肌醇代謝紊亂是DPN的重要發(fā)病機制，DPN患者細胞內(nèi)肌醇含量明顯低于普通人，直接口服肌醇能改善神經(jīng)細胞功能，及神經(jīng)傳導速度。

其他還有糖基化產(chǎn)物抑制劑 （advance glycation end products， AGEs）如氨基胍、己酮可可堿，還有N-乙?；?L-肉毒堿均在臨床試驗中獲得了較好的療效。

3 對癥治療

我們發(fā)現(xiàn)DPN患者可表現(xiàn)為糖尿病引起的周圍神經(jīng)性疼痛，包括自發(fā)性疼痛、機械過敏/異位性疼痛、感覺異常以及明顯的熱痛覺減退，事實上，這種疼痛對一些患者來說可能導致抑郁癥。

3.1 抗驚厥藥：

普瑞巴林，在一定程度上能有效改善DPN患者的中、重度疼痛及睡眠情況[31]。臨床研究表明，使用普瑞巴林的DPN患者的VAS評分降低幅度優(yōu)于加巴噴丁，證明普瑞巴林在治療痛性DPN患者時，鎮(zhèn)痛效果更佳。

加巴噴丁，是臨床常用的DPN患者常用的抗癲癇藥，隨著使用時間的增加，藥物劑量需不斷增加，但不良反應的發(fā)生率卻并不會因此上升。

3.2 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

阿米替林，現(xiàn)已成為DPN的二線用藥，在抗抑郁的同時緩解患者的疼痛不適，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于甲鈷胺。國外臨床研究表明[8]， TCAs或γ-aminobutyric酸（GABA）類似物增加DPN患者跌倒和骨折的風險。此類藥物常用的還有丙米嗪及去甲替林，由于該藥物的抗膽堿能作用，在老年DPN患者使用時易引起心血管風險，故不輕易使用此類藥物，若一線藥物效果較差，可選用去甲替林，抗膽堿能效果較輕。

3.3 選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑

度洛西林和文拉法辛，能有效能夠大腦及脊髓中去甲腎上腺素濃度，用于中樞性鎮(zhèn)痛。有研究表明[9]，度洛西林臨床治療療效與加巴噴丁相似，但治療過程中，度洛西林安全性更高，不良反應發(fā)生率較低。

3.4 阿片類鎮(zhèn)痛藥 ，在多種藥物治療效果較差時，也可選用阿片類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、曲馬多等，該類藥物能有效緩解神經(jīng)痛。但由于該類藥物副作用多，有較強依賴性，臨床上不推薦常規(guī)使用。

4 其他治療

經(jīng)皮電神經(jīng)刺激（TENS），是近年來新型的治療DPN的方法。該方法通過經(jīng)皮膚導入限定低頻電流，提高局部痛閾，改善軸漿流動，改善微循環(huán)，誘導神經(jīng)纖維的修復。有研究表明，在減輕疼痛方面，單用經(jīng)皮神經(jīng)電刺激并不比安慰劑更有效，而且研究都是短期的。我們認為經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的證據(jù)強度較低，且TENS具有多種電刺激方式，具體每種電刺激方式的療效及安全性尚不明確。

周圍神經(jīng)減壓術，頑固性痛性DPN患者，在藥物治療無效時可選用周圍神經(jīng)減壓術，常用的手術方式根據(jù)神經(jīng)受累情況分為正中神經(jīng)、尺神經(jīng)顯微減壓術和腓總神經(jīng)、腓深神經(jīng)、脛神經(jīng)減壓術。國內(nèi)多項臨床研究表明，該方法可有效緩解麻木、疼痛等神經(jīng)卡壓癥狀，且能明顯降低截肢率。

重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，有研究表明，DPN患者的發(fā)病機制中，免疫損傷起到了一定的作用。在DPN的大鼠的模型中，發(fā)現(xiàn)TNF-α存在，應用TNF-α抑制劑重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可緩解DPN臨床癥狀。

干細胞移植，國外有研究表明[44]，應用干細胞或祖細胞治療DPN可促進肌纖維、毛細血管增生，細胞療法可選用胚胎干細胞、誘導多能干細胞、骨髓來源單核細胞等。干細胞移植科改善受損神經(jīng)的傳導速度，能有效治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。不同干細胞治療DPN的具體療效不相同，需要更大量的臨床研究來證實。

其他還有脊髓刺激、物理療法（溫熱療法、寒冷療法、水療、光療等）、紅外線治療儀、高壓氧治療、低頻超聲等多種輔助治療方式，均對DPN患者有顯著療效。

綜合上述的治療方案，DPN患者在治療過程中不能單一使用某一種治療方案，應針對患者具體情況，制定個性化的治療方案。聯(lián)合治療在各個研究表明效果大部分都是優(yōu)于單藥治療的。在治療DPN患者時，緩解癥狀，延緩病情發(fā)展，降低截肢率是首要任務。

參考文獻

[1]Frank T， Nawroth P， Kuner R. Structure-function relationships in peripheral nerve contributions to diabetic peripheral neuropathy[J]. Pain， 2019， 160 Suppl 1： S29-s36.

[2]王燕. 運動療法在糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中的研究進展[J]. 中國老年學雜志， 2018， 38（17）： 4350-4351.

[3]Djouhri L， Malki M， Zeidan A， et al. Activation of Kv7 channels with the anticonvulsant retigabine alleviates neuropathic pain behaviour in the streptozotocin rat model of diabetic neuropathy[J]. J Drug Target， 2019： 1-25.

[4]糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識[J]. 中國疼痛醫(yī)學雜志， 2018， 24（08）： 561-567.

[5]陸建宏. 尼莫地平治療糖尿病周圍神經(jīng)病變63例[J]. 中國藥業(yè)， 2012， 21（09）： 53.

[6]黃莉， 閆文珍， 段大航. 維生素C對糖尿病腎病的治療作用概述[J] 中國民康醫(yī)學， 2008， （12）： 1354+1363.

[7]Dang Z， Avolio E， Albertario A， et al. Nerve growth factor gene therapy improves bone marrow sensory innervation and nociceptor-mediated stem cell release in a mouse model of type 1 diabetes with limb ischaemia[J]. Diabetologia， 2019.

[8]Randolph A C， Lin Y L， Volpi E， et al. Tricyclic Antidepressant and/or γ-Aminobutyric Acid-Analog Use Is Associated With Fall Risk in Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. J Am Geriatr Soc， 2019.

[9]Jeong J-O， Kim M-O， Kim H， et al. Dual Angiogenic and Neurotrophic Effects of Bone Marrow–Derived Endothelial Progenitor Cells on Diabetic Neuropathy %J Circulation[J]， 2009， 119（5）.