小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥治療慢性鼻竇炎臨床療效

金曉琳，張海燕，姜麗燕，王慧敏

（1.安陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽 455000；2. 安陽市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 安陽 455000；3.安陽市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 安陽 455000；4. 河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻喉科，河南 鄭州450002）

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis，CRS）是發(fā)生在鼻竇黏膜處的慢性炎癥，臨床持續(xù)鼻部癥狀如鼻塞、黏性或黏膿性分泌物、頭面部脹痛、嗅覺功能異常等12周以上者判定為CRS[1]。CRS以藥物保守治療為主，少部分患者因出現(xiàn)顱內(nèi)、眶內(nèi)并發(fā)癥、鼻部息肉或者藥物治療無效者采用手術(shù)治療[2]。對(duì)于CRS的發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果顯示，大部分CRS患者鼻部可檢測(cè)到生物膜，部分患者因?yàn)楸歉]部分感染病原菌而出現(xiàn)一系列癥狀，這兩種情況都需要采用抗菌藥物治療[3]?！堵员恰歉]炎診斷和治療指南（2012版）中對(duì)慢性鼻-鼻竇炎的循證治療推薦大環(huán)內(nèi)酯類（14元環(huán)）藥物進(jìn)行抗菌治療?？死顾貙儆?4元大環(huán)內(nèi)酯類藥物，在臨床作為治療CRS的常規(guī)方案之一[4]。鼻部局部給藥是緩解患者鼻部癥狀的有效措施，本院采用小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥治療CRS獲得較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2016年1月收治的CRS患者118例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷好治療指南（02012版）》中對(duì)慢性鼻竇炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③出現(xiàn)鼻部癥狀12周以上，均不伴鼻部息肉；④均為初次診斷為慢性鼻竇炎，入組前未經(jīng)規(guī)范治療，入組前2周未采用克拉霉素治療；⑤無其它影響鼻功能的疾病如顱腦、肺部疾病；⑥患者均無嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病，可理解醫(yī)護(hù)人員關(guān)于相關(guān)量表的解釋，并配合完成相關(guān)量表的測(cè)評(píng)；⑦患者了解參加此次研究利弊，并愿意配合各項(xiàng)工作，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入條件者；②對(duì)多種藥物過敏者。將入組患者按照就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各59例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、慢性鼻竇炎癥狀時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

1.2 方法

兩組患者均按照CRS常規(guī)藥物治療方案進(jìn)行治療，給予全身糖皮質(zhì)激素抗炎治療，如患者檢出病原菌，根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果予以敏感抗菌藥治療，抗菌藥物使用不超過2周。對(duì)于鼻充血嚴(yán)重患者采用減充血?jiǎng)┲委?，鼻塞?yán)重不愈者采用尿液溶解促排劑治療，根據(jù)患者過敏檢測(cè)結(jié)果，采用抗過敏藥物治療，溫鹽水洗鼻每日一次，采用小劑量克拉霉素膠囊（江蘇福邦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20083442，規(guī)格：0.25 g/粒）治療，0.25 g，早晚各服一次，12周為一個(gè)療程，研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以糠酸莫米松鼻噴霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113481，50 μg/60撳）治療，每側(cè)鼻孔2撳，一日1次，控制癥狀后，可減至每側(cè)鼻孔1撳維持療效。如果未能有效控制癥狀，可增劑量至每側(cè)鼻孔4撳。連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

完成治療后，比較兩組患者臨床癥狀評(píng)分（鼻塞、黏性或膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退）、WHOQOL生活質(zhì)量評(píng)分、主觀臨床療效、Lund-MackerCT鼻竇客觀臨床療效。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、處置預(yù)后情況。

1.3.1 臨床癥狀評(píng)分所有入組患者于治療前和完成治療后采用模擬視覺評(píng)分法（VAS）測(cè)定鼻竇炎臨床癥狀（鼻塞、黏性或膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退）評(píng)分，得分越高癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2主觀臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)患者完成治療后，采用VAS評(píng)分法測(cè)評(píng)患者的主觀感受，得分越高說明主觀感受越差。根據(jù)主觀感受得分判定臨床療效。治愈：臨床癥狀消失；顯效：臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，但仍有部分癥狀；有效：臨床癥狀部分明顯改善；無效：癥狀改善不明顯甚至有加重的跡象。

主觀臨床總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 Lund-MackerCT 鼻竇客觀臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)所有患者治療前、完成治療后，采用鼻竇CT掃描結(jié)果評(píng)估鼻竇狀況。對(duì)鼻竇的6個(gè)部位病變、陰影情況進(jìn)行評(píng)分，CT下觀察無病變計(jì)0分，部分病變計(jì)1分，全部病變計(jì)2分，CT下無陰影計(jì)0分，有陰影計(jì)2分，每例患者選擇評(píng)分最高側(cè)計(jì)入統(tǒng)計(jì)表。病變?cè)u(píng)分和陰影評(píng)分合計(jì)為Lund-MackerCT評(píng)分。Lund-MackerCT臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后Lund-MackerCT≤2分；好轉(zhuǎn)：Lund-MackerCT＞2分，但較治療前有下降；無效：Lund-MackerCT評(píng)分治療前后無變化甚至出現(xiàn)升高。

1.3.4 WHOQOL評(píng)分所有患者治療前、完成治療后，采用WHOQOL簡明評(píng)分法，按照生理領(lǐng)域（疼痛與不適、精力與疲倦、睡眠與休息）、心理領(lǐng)域（積極感受、思想、習(xí)和記憶、自尊、身體與相貌、消極感受）、獨(dú)立性領(lǐng)域（行動(dòng)能力、日常生活能力、對(duì)藥物及醫(yī)療依賴性、工作能力）、社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域（個(gè)人關(guān)系、所需社會(huì)支持的滿足程度、性感受）四個(gè)維度測(cè)評(píng)生活質(zhì)量，得分越高，說明生活質(zhì)量越好。

1.3.5不良反應(yīng)所有患者治療前后均行血、尿、肝腎功能及心電圖檢查，收集患者治療過程中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床癥狀評(píng)分變化比較

兩組患者完成12周治療后，臨床癥狀（鼻塞、黏性或膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退）評(píng)分均較治療前明顯降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 治療前后WHOQOL生活治療評(píng)分比較

治療后，兩組WHOQOL生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前改善，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 主觀、Lund-MackerCT臨床療效比較

治療后，研究組主觀臨床療效和Lund-MackerCT客觀臨床療效總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4、表5。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較

表3 兩組治療前后WHOQOL生活治療評(píng)分比較

表4 兩組主觀臨床療效比較

表5 兩組Lund-MackerCT 臨床療效比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)照組出現(xiàn)5例藥物不良反應(yīng)，停藥后恢復(fù)，研究組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，停藥后恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前對(duì)于CRS的發(fā)病機(jī)制研究較多，初步明確了生物膜形成和細(xì)菌感染是引起鼻竇發(fā)炎的主要因素之一[5]。臨床約20%左右的鼻竇炎患者因細(xì)菌感染而導(dǎo)致鼻竇炎系列癥狀，此類患者大多發(fā)病較急，臨床治療需根據(jù)病原菌藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥治療。但臨床超過70%的CRS患者沒有檢出病原菌，只可檢測(cè)到生物膜，細(xì)菌生物膜已經(jīng)成為CRS病因?qū)W和影響療效的最重要因素之一[6]。臨床很多醫(yī)生認(rèn)為，細(xì)菌感染和CRS并無直接關(guān)聯(lián)，CRS形成于多因素導(dǎo)致的肺感染行黏膜慢性炎性過程，臨床治療的主要目標(biāo)是抗炎治療而不是抗菌治療[7]。細(xì)菌生物膜是CRS患者發(fā)生持續(xù)性感染的主要原因。細(xì)菌生物膜是細(xì)菌為了適應(yīng)特定生存環(huán)境而形成的與浮游菌相對(duì)應(yīng)的一種存在形式，由細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多糖被膜多聚物及鑲嵌其中的細(xì)菌組成。細(xì)菌生物膜可釋放抗原，抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，但所釋放的抗體并不能殺死生物膜中的細(xì)菌，使得細(xì)菌生物膜成為細(xì)菌的孵化器，生物膜內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)生超抗原，可刺激淋巴細(xì)胞和促炎細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致鼻竇炎的發(fā)生。細(xì)菌生物膜深層的細(xì)菌對(duì)抗菌藥物具有較強(qiáng)的耐藥性，如果停止應(yīng)用抗菌藥，膜內(nèi)的存活細(xì)菌可迅速繁殖，在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)原有狀態(tài)，臨床研究顯示，采用手術(shù)方法也難以徹底去除生物膜細(xì)菌[8]。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，治療形成生物膜的鼻竇炎患者應(yīng)給予長期抗菌藥治療，避免短期抗菌藥治療方案的不徹底性。我國2012年制定的《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》推薦采用至少12周的大環(huán)內(nèi)酯（14環(huán)內(nèi)酯）進(jìn)行治療。

克拉霉素屬于14環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，較之于其它大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，具有更廣的抗菌譜、更低的副作用，在慢性鼻炎的治療中應(yīng)用廣泛[9]。CRS患者鼻腔出現(xiàn)堵塞、破潰、膿液等癥狀，鼻腔對(duì)外來刺激更為敏感，輔以鼻內(nèi)局部抗過敏治療，可減輕臨床癥狀對(duì)鼻腔的刺激作用，減輕患者不適感[10]。本研究采用小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥治療CRS患者，結(jié)果顯示，治療后研究組臨床癥狀評(píng)分、WHOQOL生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，主觀臨床療效和Lund-MackerCT客觀臨床療效總有效率均高于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，說明較之于單純小劑量克拉霉素治療，聯(lián)合治療在改善患者臨床癥狀、提高患者主觀療效和客觀療效方面均具有明顯的優(yōu)勢(shì)，且并不增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥可有效改善CRS患者的臨床癥狀，提高療效，且安全性好，具有較高的臨床價(jià)值。