ANCA相關性血管炎并發(fā)氣胸患者的臨床特點

王曉娜，張上珠，張國華，李 菁，李夢濤，田新平，曾小峰，彭琳一

ANCA 相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplas-mic antibody associated vasculitis, AAV)?？衫奂昂粑到y(tǒng)，如：肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)表現(xiàn)為上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥；顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)表現(xiàn)為肺毛細血管炎；嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)以哮喘為特征，可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞性肺炎[1]。AAV繼發(fā)氣胸較罕見，曾有GPA并發(fā)氣胸的報道，該類患者死亡率高，但危險因素及發(fā)病機制尚不清楚，缺乏改善預后的有效方法[2]。本研究對北京協(xié)和醫(yī)院AAV并發(fā)氣胸患者的臨床特點進行回顧性分析，以期提高對該病的認識，做到早期發(fā)現(xiàn)及預防，改善該類患者的臨床預后。

1 資料和方法

1.1 研究對象

檢索北京協(xié)和醫(yī)院2007年1月1日至2017年12月31日明確診斷為“ANCA相關性血管炎、韋格納肉芽腫、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎或Churg-Strauss綜合征”并發(fā)“氣胸、液氣胸或膿氣胸”的住院患者。AAV的診斷依據(jù)1990年版的美國風濕病協(xié)會分類標準和Chapel Hill共識會議標準。排除原發(fā)性氣胸、創(chuàng)傷性氣胸和其他因素所致的繼發(fā)性自發(fā)性氣胸(如慢性阻塞性肺疾病、肺部惡性腫瘤和矽肺等)。本研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會批準(S-K607)。

1.2 研究方法

資料收集：回顧性采集AAV合并氣胸患者的臨床資料，包括一般信息、病史，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和抗中性粒細胞抗體譜等檢驗結果、影像學資料(胸部X線、胸部CT和胸部高分辨CT)、診治情況和預后。

分組：AAV合并氣胸的患者納入氣胸組，對照組隨機選擇北京協(xié)和醫(yī)院同期住院的未并發(fā)氣胸的AAV患者33例(GPA 15例，MPA 15例，AAV 3例)，性別、年齡配比為1∶3。根據(jù)臨床轉歸不同，將氣胸組分為死亡組及存活組。

1.3 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計學分析采用SPSS 21.0軟件 (version 21.0, Chicago, IL, USA)。定量資料進行正態(tài)性檢驗后發(fā)現(xiàn)不符合正態(tài)分布，故本研究定量資料用中位數(shù)(X25%, X75%)表示，定性資料用比例(百分比)表示。兩組定量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗，兩組定性資料比較采用Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

AAV并發(fā)氣胸患者共11例，男6例，女5例；5例診斷為GPA，5例診斷為MPA，1例診斷為AAV。發(fā)病年齡為59(22, 70)歲，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(表1，表2)。

2.2 臨床表現(xiàn)

11例患者中9例為單純氣胸，1例表現(xiàn)為單側包裹性液氣胸，1例為膿氣胸。11例患者發(fā)生氣胸時AAV中位病程7(3，39)月，氣胸中位病程12(6，24)d。

11例患者AAV的臨床表現(xiàn)包括：發(fā)熱(10例)，鼻和鼻竇受累(4例)，咳嗽、咳痰(6例)，氣短(4例)，咯血(8例)，關節(jié)腫痛(4例)，皮疹(4例)，眼部受累(2例)，7例患者原發(fā)病累及腎臟，其中3例患者出現(xiàn)急性腎功能不全，與對照組比較均無統(tǒng)計學差異(表2)。

2.3 肺部影像學

11例氣胸患者肺部影像的表現(xiàn)有空洞病變(5例)，發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)；多發(fā)結節(jié)、腫塊(5例)，肺間質病變(4例)，與對照組相比均無統(tǒng)計學差異(表2)。其他肺部影像學表現(xiàn)有彌漫性支氣管擴張(1例)，胸腔積液(1例)，雙肺彌漫斑片影(1例)。

AAV：ANCA 相關性血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；MPA：顯微鏡下多血管炎；MP：甲潑尼龍; Pred：潑尼松；CTX：環(huán)磷酰胺；IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白; po:口服；iv:靜脈注射

續(xù)表1

患者ESR(mm/h)hs-CRP(mg/L)IF-ANCAPR3滴度MPO滴度氣胸類型 氣胸治療 氣胸轉歸 臨床轉歸160>10C 1∶640>2000雙側氣胸胸腔閉式引流無好轉死亡2NDNDND036左側氣胸 胸腔閉式引流好轉死亡316NDP 1∶20028右側氣胸胸腔閉式引流無好轉死亡49066C 1∶40>2000右側包裹性液氣胸無好轉好轉51079.07C 1∶40>2000右側氣胸胸腔閉式引流無好轉死亡65NDP 1∶1600>200左側氣胸胸腔閉式引流好轉死亡71399.95C 1∶40>2000先為右側氣胸,18 d后出現(xiàn)左側氣胸胸腔閉式引流氣胸反復發(fā)生死亡8ND132P 1∶40NDND 膿氣胸胸腔閉式引流好轉,遺留少量膿胸好轉95110.54C 1∶10260右側氣胸胸腔閉式引流好轉,局部多發(fā)包裹性氣胸好轉10NDNDC 1∶10270右側氣胸胸腔閉式引流好轉好轉113048.71P 1∶20057左側氣胸胸腔閉式引流,胸腔內注射50%葡萄糖200 ml無好轉死亡

ESR:紅細胞沉降率；hs-CRP：超敏C反應蛋白；IF-ANCA:抗中性粒細胞胞漿抗體(IgG型); PR3:抗蛋白酶3抗體(IgG型);MPO:抗髓過氧化物酶抗體(IgG型);ND：無記錄或未查

表2 氣胸組與對照組臨床表現(xiàn)、輔助檢查與治療情況比較Table 2 Comparison of clinical features, auxiliary examination and treatment of pneumothorax group and control group

IVIG:靜脈注射人免疫球蛋白

2.4 實驗室檢查

氣胸組患者發(fā)生氣胸前ESR為41(13，90)mm/h, hs-CRP為56.7(21.8, 99.95)mg/L，與對照組比較均無統(tǒng)計學差異。

2.5 并發(fā)癥

11例患者在氣胸前均并發(fā)肺部感染，肺部感染的發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)。氣胸組患者呼吸道病原學回報有念珠菌4例，曲霉菌2例，鮑曼不動桿菌3例，嗜肺軍團菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、腸球菌、人肺孢子菌各1例。

氣胸組3例并發(fā)菌血癥，發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，3例血培養(yǎng)均回報鮑曼不動桿菌感染、其中1例血培養(yǎng)回報屎腸球菌。

氣胸組6例患者在氣胸前并發(fā)呼吸衰竭并行機械通氣治療，氣胸組呼吸衰竭的發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)。

氣胸組2例患者并發(fā)肺泡出血，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.6 治療及預后

氣胸治療方面，10例患者進行了胸腔閉式引流，其中5例氣胸沒有得到控制；1例患者在胸腔閉式引流的基礎上胸腔內注射50%葡萄糖，但氣胸仍未得到控制。1例患者因氣胸量少未行胸腔閉式引流，僅予鼻導管吸氧治療，該患者的氣胸自行好轉。

原發(fā)病方面，氣胸發(fā)生前有7例患者出現(xiàn)了原發(fā)病活動，予糖皮質激素沖擊(5例)、激素加量(3例)和人血免疫球蛋白(2例)等治療，與對照組相比無統(tǒng)計學差異，1例患者加用了環(huán)磷酰胺沖擊治療。其他4例患者無原發(fā)病活動證據(jù)，繼續(xù)維持中小劑量激素和/或免疫抑制劑治療。

氣胸患者死亡率顯著高于對照組(P<0.05)。11例患者中7例死亡，3例因肺部感染、感染性休克死亡，2例因突發(fā)氣胸導致呼吸衰竭加重死亡，1例并發(fā)肺內空洞并因大咯血死亡，1例因血小板下降后顱內出血死亡。

11例氣胸患者中，死亡組與存活組患者的性別比例無明顯差異，死亡組患者的發(fā)病年齡較大，AAV和氣胸病程較短，MPA患者較多，氣胸類型以單純氣胸為主，并未發(fā)現(xiàn)與存活組存在統(tǒng)計學差異。死亡組患者菌血癥、呼吸衰竭、肺泡出血的發(fā)生率較高，呼吸衰竭的發(fā)生率與存活組存在明顯的統(tǒng)計學差異(P<0.05)。死亡組71.4%的患者出現(xiàn)原發(fā)病的活動，且原發(fā)病、氣胸和肺部感染的控制情況較存活組差(表3)。

3 討論

AAV肺部受累較常見，但AAV患者出現(xiàn)氣胸卻較罕見，目前僅有GPA并發(fā)氣胸的個案報道[2]，但并無MPA和/或EGPA并發(fā)氣胸的病例報道，這類患者的臨床特點及預后也尚不清楚。本研究收集了近10年在北京協(xié)和醫(yī)院住院的AAV患者，其中主要是GPA和MPA患者，而且發(fā)現(xiàn)MPA并發(fā)氣胸者的病情較GPA并發(fā)氣胸者更加嚴重、預后也較差。

表3 死亡組和存活組臨床表現(xiàn)、輔助檢查與治療情況比較Table 3 Comparison of clinical features, auxiliary examina-tion and treatment of death group and survival group

AAV:ANCA相關性血管炎； GPA:肉芽腫性多血管炎； MPA:顯微鏡下多血管炎

AAV患者發(fā)生氣胸的原因較多，文獻報道鄰近胸膜的肺結節(jié)或空洞破裂是GPA患者出現(xiàn)氣胸的主要原因[3-4]，本研究也發(fā)現(xiàn)氣胸組患者肺空洞發(fā)生率明顯高于對照組。本研究3例GPA患者的氣胸側與肺空洞病變側一致，1例GPA患者存在雙肺結節(jié)和右側空洞病變，先出現(xiàn)右側氣胸，后出現(xiàn)左側氣胸；1例GPA患者存在雙肺結節(jié)、左上肺空洞、右上肺鄰近胸膜團塊影，患者出現(xiàn)了右側氣胸，故推測鄰近胸膜的結節(jié)和空洞破裂很可能是GPA患者出現(xiàn)氣胸的原因。Jaspan等[5]發(fā)現(xiàn)GPA患者呼吸道及胸腔內病原學是一致的，提出空洞繼發(fā)感染者更容易出現(xiàn)氣胸，本研究中1例膿氣胸MPA患者的痰病原學和胸腔病原學是一致的，且本研究11例AAV患者肺部感染的發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，這也證明肺部感染會增加AAV患者氣胸的風險。也有文獻提出支氣管胸膜瘺可能是GPA患者出現(xiàn)氣胸的原因[6-7]，本研究中1例MPA患者也曾懷疑支氣管胸膜瘺相關的氣胸，但未進一步檢查驗證。原發(fā)病累及胸膜也可能是GPA患者出現(xiàn)氣胸的原因[8-9]，本研究中1例MPA患者在病程初期表現(xiàn)為左側胸腔積液，后出現(xiàn)了左側氣胸，但因該患者同時并發(fā)肺間質病變和肺部感染，故無法進一步證實該患者的氣胸是否為胸膜受累的表現(xiàn)。本研究氣胸組患者氣胸發(fā)生時ESR、hs-CRP和PR3(或MPO)的水平均較高，提示存在病情的活動，但與對照組比較并無統(tǒng)計學差異，故尚不能證實原發(fā)病活動、機體炎癥狀態(tài)與氣胸發(fā)生的直接關系。

AAV患者的氣胸較難控制。首先本研究發(fā)現(xiàn)死亡組胸腔閉式引流+置管術對氣胸的控制率較存活組低(28.6%vs. 100%，P=0.061)；高滲葡萄糖是一種高效的硬化劑，可有效刺激胸膜臟層與壁層胸膜黏連繼而閉合，既往文獻報道對于繼發(fā)性自發(fā)性氣胸的效果較好[10]，本研究中有1例患者在胸腔閉室引流置管術療效不佳的基礎上胸腔內灌注高滲葡萄糖，但療效并不顯著。由此可見，AAV患者的氣胸有時很難控制，這必然會對患者的心肺功能產(chǎn)生影響，進而影響預后。

本研究AAV并發(fā)氣胸患者的死亡率為63.9%,明顯高于對照組(P<0.05)。本研究報道的首位死亡原因是肺部感染、感染性休克，突發(fā)氣胸導致呼吸衰竭加重是死亡的第二位原因。本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)呼吸衰竭的AAV患者如出現(xiàn)氣胸，死亡率會明顯升高，這與氣胸患者的機械通氣治療困難有關。通過對比死亡組和存活組的其他臨床信息，雖因樣本量過少未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的危險因素，但發(fā)現(xiàn)死亡組患者以中老年為主，出現(xiàn)肺間質病變的MPA患者結局較GPA患者差，尤其是并發(fā)呼吸衰竭、肺部感染及菌血癥時。本研究還發(fā)現(xiàn)存活組的氣胸病程較長，這也提示AAV患者并發(fā)氣胸較難控制，完全吸收需較長的時間。

GPA并發(fā)氣胸和肺部感染時激素免疫抑制劑的方案調整存在爭論[11-12]，本研究11例氣胸AAV患者在氣胸前7例出現(xiàn)了原發(fā)病的活動，死亡組患者中氣胸前原發(fā)病活動(或加重)較非死亡組更常見，原發(fā)病的控制情況也不佳，故針對AAV并發(fā)氣胸及感染，建議在抗感染、胸腔閉式引流+置管等的支持治療下，積極治療原發(fā)病。

EGPA患者肺部CT表現(xiàn)以磨玻璃影、微結節(jié)、結節(jié)、腫塊為主，但很少伴空洞形成[13-14]，肺間質病變也較少見[15]。EGPA可累及胸膜，常表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞性胸腔積液[14]。尚無EGPA并發(fā)氣胸的報道，本研究也未發(fā)現(xiàn)EGPA并發(fā)氣胸的患者。