李鎮(zhèn)江 趙 杰 賈曉民

肺癌是一種惡性肺腫瘤，是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因，大多數(shù)患者病情嚴(yán)重，遠(yuǎn)期預(yù)后較差[1]。當(dāng)前對肺癌的診斷主要基于手術(shù)或支氣管鏡或CT引導(dǎo)下進(jìn)行的組織活檢。然而，有時臨床上獲取足夠的組織進(jìn)行活檢尚不可行，如晚期肺癌患者。Fuorine-18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像(18F-FDG PET)是一種無創(chuàng)方法，主要應(yīng)用于肺癌的分期與療效評價以及預(yù)后評估[2]。FDG攝取反映了腫瘤的葡萄糖代謝率，可以用最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximal standard uptake value，SUVmax)來描述或量化。血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)濃度測定方法簡單，對肺癌的輔助診斷和預(yù)測病理分型有一定價值[3,4]。但據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，SUVmax、CEA、NSE、Ca211單獨診斷肺癌的準(zhǔn)確性尚且不夠，而SUVmax和腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)二者聯(lián)合是否能更好的診斷肺癌目前研究相對較少。本研究分析肺癌病灶SUVmax和血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)臨床參數(shù)，并評估二者聯(lián)合對肺癌的診斷價值。

資料與方法

1.一般資料:本回顧性研究獲徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。選取2015年2月～2018年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的147例疑似肺癌患者。所選患者經(jīng)手術(shù)、纖維支氣管鏡活檢及CT或B超引導(dǎo)下穿刺活檢，經(jīng)病理確診，有肺癌患者118例，包括腺癌81例，鱗癌22例，小細(xì)胞癌15例；男性73例，女性45例；患者年齡61.9±9.4歲。肺癌臨床分期根據(jù)2009年國際肺癌研究學(xué)會(IASLC)公布的第7版TNM分期系統(tǒng)[5]；有良性病變患者29例，包括炎性肉芽腫4例，結(jié)核4例，炎性假瘤8例，炎性病變8例，錯構(gòu)瘤1例，腺樣不典型增生2例，支氣管擴(kuò)張伴真菌感染1例，機(jī)化性肺炎1例；男性22 例，女性7例；患者年齡52.6±13.8歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患者術(shù)前均行18F-FDG PET/CT掃描和血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、Ca211、NSE)檢測，且臨床資料完整；②根據(jù)常規(guī)胸部X線或CT檢查結(jié)果，患者在接受任何治療前被懷疑患有肺癌可能；③所選患者均經(jīng)病理明確;④所有患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后1個月內(nèi)活檢組織未能明確病理的患者;②轉(zhuǎn)移性肺癌；③有嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

2.檢查方法:(1)PET-CT采集及判讀:所有患者在18F-FDG PET/CT顯像前禁食至少6h，檢測空腹血糖在正常水平范圍內(nèi)。采用美國通用公司Discovery PET/CT Elite(美國GE公司),氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)由南京江原安迪科藥有限公司供給，放化純>95%，將示蹤劑18F-FDG以3.70～5.55MBq/kg的劑量緩慢靜脈注射，保持安靜狀態(tài)，靜脈注射18F-FDG 60min后，使用PET/CT全身掃描。PET-CT數(shù)據(jù)由兩位經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生進(jìn)行分析。該醫(yī)生對所有患者病理未知，但對患者臨床病史知情。由計算機(jī)軟件獲得感興趣區(qū)并計算肺病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximal standard uptake value，SUVmax),按照SUVmax>2.5判斷為惡性腫瘤。如果解釋上不一致，由兩位核醫(yī)學(xué)醫(yī)生通過討論達(dá)成一致來解決。(2)腫瘤標(biāo)志物檢測：當(dāng)日空腹采靜脈血3ml，經(jīng)離心分離血清，貯存于4℃冰箱凍存待檢測。應(yīng)用羅氏Cobas8000全自動生化分析儀及其原裝配套試劑，采用電化學(xué)發(fā)光法，按說明書嚴(yán)格操作，室內(nèi)質(zhì)控，室間質(zhì)控符合標(biāo)準(zhǔn)。(3)腫瘤標(biāo)志物判斷標(biāo)準(zhǔn)：正常參考值CEA 0～5.00ng/ml，NSE 0～17.00ng/ml，Ca211 0～3.30ng/ml，超出正常值高限為陽性。(4)診斷標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合檢測組中任一指標(biāo)超過正常值高限即為陽性，均為陰性定義為陰性。

3.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，非正態(tài)數(shù)據(jù)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25～P75)]表示。用Kruskal-WallisH檢驗評估腫瘤病灶直徑(最大)、病理類型之間SUVmax的差異，用Mann-Whitney檢驗評估年齡、性別、臨床分期之間SUVmax的差異。用受試者工作特征曲線(ROC)評價SUVmax與CEA、Ca211、NSE診斷準(zhǔn)確性，ROC曲線下面積 (AUC) 值接近1代表診斷準(zhǔn)確優(yōu)，AUC值低于0.5代表診斷準(zhǔn)確差。使用MedCalc 18.5(MedCalc Software)進(jìn)行Logistic回歸分析,采用Z檢驗比較SUVmax聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物、單獨使用SUVmax和單獨使用各血清腫瘤標(biāo)志物之間AUC的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.肺癌SUVmax及腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)水平比較:肺癌SUVmax明顯高于良性病變(P=0.000)，SUVmax在肺腺癌(P=0.008)、肺鱗癌(P=0.000)、小細(xì)胞肺癌(P=0.000)均顯著高于良性病變。SUVmax與性別(P=0.247)、年齡(P=0.488，表1)無關(guān)，但與病理類型(P=0.000)、臨床分期(P=0.000)、病灶直徑(P=0.000)有關(guān)。SUVmax在小細(xì)胞肺癌明顯高于腺癌(P=0.019),鱗癌明顯高于腺癌(P=0.001),小細(xì)胞肺癌與鱗癌SUVmax比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。SUVmax在臨床晚期(Ⅲ+Ⅳ期)明顯高于臨床早期(Ⅰ+Ⅱ期)。病灶直徑≤20mm小于30mm<直徑≤40mm(P=0.001)或40mm<直徑(P=0.000),余兩兩區(qū)間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。血清CEA、Ca211、NSE水平在肺腺癌、鱗癌和小細(xì)胞肺癌患者中明顯高于良性病變患者(P分別為0.000、0.003、0.001)。

2.肺癌SUVamx診斷價值：繪制ROC曲線分析SUVmax和腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)診斷價值，AUC值如下：SUVmax為0.730(95%CI: 0.635～0.824)，CEA為0.713(95%CI:0.625～0.802)，NSE為0.620(95%CI:0.506～0.734)，Ca211為0.694(95%CI:0.585～0.803，表2)，SUVmax和腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)聯(lián)合時，AUC值為0.823(95% CI：0.752～0.895，P=0.000，表2，圖1)。明顯高于SUVmax (Z=2.075，P=0.038)，CEA(Z=2.855，P=

表1 肺癌患者SUVmax與臨床病理特征間的關(guān)系[M(P25～P75)]

小細(xì)胞癌與腺癌比較,P=0.019；鱗癌與腺癌比較,P=0.001；30<直徑≤40mm與直徑≤20mm比較,P=0.001；直徑40mm<直徑與直徑≤20mm比較，P=0.0000.004)， Ca211 (Z=2.631，P=0.001)和NSE (Z=3.878，P=0.000)。 SUVmax和腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)的敏感度、特異性和準(zhǔn)確率各不相同，SUVmax顯示較高敏感度(81.36%)和準(zhǔn)確率(72.79%)，SUVmax和腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)聯(lián)合診斷時敏感度為87.29%，準(zhǔn)確率為75.51%，高于SUVmax和腫瘤標(biāo)志物單獨，但特異性為27.59%，明顯低于SUVmax和單獨使用腫瘤標(biāo)志物(表2)。

3.SUVmax聯(lián)合CEA或NSE或Ca211對肺癌病理類型的診斷價值:選取118例肺癌病例，根據(jù)病理結(jié)果分為肺腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌。ROC曲線用特定腫瘤標(biāo)志物與SUVmax結(jié)合繪制。在81例肺腺癌中，SUVmax聯(lián)合CEA的AUC值為0.767(95%CI:0.679～0.855,P=0.000)高于CEA單獨(0.732，95%CI：0.639～0.825，P=0.000,表3,Z=1.154,P=0.248)，同樣，在小細(xì)胞肺癌或鱗癌中，SUVmax聯(lián)合NSE或Ca211的AUC值也高于NSE單獨(P=0.001，表4,Z=1.421，P=0.155)或Ca211單獨(P=0.003，表5,Z=1.982，P=0.047)。

表2 CEA、NSE、Ca211和SUVmax聯(lián)合時及各單獨時診斷分析

圖1 肺癌與良性病變患者SUVmax，單個腫瘤標(biāo)志物及SUVmax與CEA、NSE、Ca211聯(lián)合診斷的ROC曲線ROC.受試者工作特征曲線;CEA.癌胚抗原;Ca211.細(xì)胞角蛋白19片段;NSE.神經(jīng)元特異性烯醇化酶;SUVmax.最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值;組合.CEA、NSE、Ca211與SUVmax聯(lián)合;AUC.曲線下的面積

表3 肺腺癌中SUVmax、CEA聯(lián)合及各單獨診斷分析

表4 小細(xì)胞肺癌中SUVmax、NSE聯(lián)合及各單獨診斷分析

表5 肺鱗癌中SUVmax、Ca211聯(lián)合及各單獨診斷分析

討 論

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)生率最高的惡性腫瘤[3,6]。盡快明確肺癌診斷是當(dāng)前治療及管理肺癌行之有效的辦法，現(xiàn)在臨床對肺癌的診斷主要是基于病理組織學(xué)檢查。然而，許多晚期肺癌患者中獲取足夠的組織學(xué)檢查又不可行[7]。所以，臨床迫切需要一種無創(chuàng)、準(zhǔn)確的方法來快速評估可疑病變。

近年來盡管在分子診斷學(xué)方面產(chǎn)生了許多肺腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物，但單獨使用腫瘤標(biāo)志物對肺癌診斷敏感度有限，且特異性單一，迄今為止所開發(fā)的血清學(xué)標(biāo)志物尚未被認(rèn)為是理想的生物學(xué)標(biāo)志物[8]。有研究表明，腫瘤標(biāo)志物(Ca211、CEA、NSE)聯(lián)合檢測在肺腫瘤診斷中具有重要意義[9]。Fuorine-18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像(18F-FDG PET/CT)檢測聯(lián)合功能代謝與解剖，方法無創(chuàng)，是《肺癌診斷和治療指南》推薦的8～10mm的孤立性肺結(jié)節(jié)的早期篩查手段，目前被廣泛應(yīng)用于臨床[10]。18F-FDG PET以18F-FDG示蹤劑的攝取反映正?；虬┳兘M織糖酵解代謝速率，可以用最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)來描述或量化。然而，近年來有關(guān)SUVmax與腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)聯(lián)合對肺癌診斷價值研究報道較少，而且評價不一。本研究采用SUVmax聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、Ca211)對肺癌診斷進(jìn)行評估。

筆者首先比較不同病理類型間SUVmax和血清腫瘤標(biāo)志物的差異。肺癌的SUVmax明顯高于良性病變，鱗癌、小細(xì)胞癌SUVmax均高于腺癌，良性病變最低，鱗癌與小細(xì)胞癌水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。之前，有研究表明鱗癌對18F-FDG攝取高于腺癌，因為鱗癌表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1型 (GLUT-1)高于腺癌[11]。然而，Liu等[12]發(fā)現(xiàn)SUVmax對不同病理類型的肺癌的診斷能力有限,原因可能是樣本量有限,僅包括15例肺癌患者。劉芳蕾等[13]研究發(fā)現(xiàn)病灶直徑≥20mm的SUVmax值明顯高于<20mm。在本研究中，發(fā)現(xiàn)病灶直徑≤20mm小于30mm<直徑≤40mm(P=0.001)或40mm<直徑(P=0.000)，與上述文獻(xiàn)報道一致，因此，18F-FDG的吸收有可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)和病灶直徑有關(guān)。

辛丹[14]研究發(fā)現(xiàn)SUVmax+CEA+NSE+Ca211聯(lián)合診斷敏感度為87.62%，特異性為92.3%。本研究SUVmax+CEA+NSE+Ca211聯(lián)合診斷敏感度為87.29%，特異性為27.59%，特異性偏低。SUVmax特異性低常見原因為，部分代謝能力低、分化程度高的腫瘤(如腺癌、支氣管肺泡細(xì)胞癌及類癌等)，還有炎癥、結(jié)核及結(jié)節(jié)病灶均會富集顯像劑。本研究中，有炎性肉芽腫2例，結(jié)核3例，炎性假瘤4例，炎性病變5例和機(jī)化性肺炎1例SUVmax值高于2.5。另外，與程凱等[15]研究結(jié)果不同，筆者的研究結(jié)果顯示，SUVmax值Ⅲ+Ⅳ期肺癌中的表達(dá)水平明顯高于Ⅰ+Ⅱ期肺癌。

ROC分析目前被廣泛用于比較腫瘤標(biāo)志物的診斷價值，AUC被認(rèn)為是一種定量測量腫瘤標(biāo)志物在肺癌病例與良性肺疾病鑒別能力的方法[16]。采用ROC曲線進(jìn)一步評價和比較單獨應(yīng)用SUVmax、單獨應(yīng)用各血清腫瘤標(biāo)志物及兩種方法聯(lián)合應(yīng)用的診斷效能。結(jié)果表明，單獨使用血清腫瘤標(biāo)志物或SUVmax診斷效果還尚不足。然而，當(dāng)這兩種方法相結(jié)合時，AUC值、敏感度和準(zhǔn)確率評價肺癌診斷效果均明顯提高。

既往研究表明，血清腫瘤標(biāo)志物與組織學(xué)類型有關(guān)，腺癌中癌胚抗原(CEA)、鱗癌中鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、細(xì)胞角蛋白19片段(Ca211)、小細(xì)胞肺癌中的神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)均顯著升高[17]。本研究中，NSE在小細(xì)胞肺癌明顯高于在鱗癌和腺癌中的水平，NSE聯(lián)合SUVmax在小細(xì)胞肺癌診斷中AUC值為(0.901，95%CI:0.808～0.975)高于SUVmax和單獨使用NSE，表明NSE聯(lián)合SUVmax 對小細(xì)胞肺癌有更好的診斷價值。此外，SUVmax聯(lián)合CEA或Ca211分別能提高對肺腺癌和鱗癌的診斷。

但本研究尚有一定的局限性。首先，采用回顧性設(shè)計納入的患者相對較少，尤其是小細(xì)胞肺癌患者。其次，患者選擇過程中可能存在偏倚，未納入組織活檢困難、血清腫瘤標(biāo)志物未檢測的病例。再次，SUVmax解釋的觀察者間可變性未被評估，觀察者們只是達(dá)成了一項共識。盡管如此，本研究表明,SUVmax與Ca211、CEA和NSE聯(lián)合檢測提高了AUC值和肺癌診斷的敏感度和準(zhǔn)確率。此外,當(dāng)SUVmax與Ca211、CEA或NSE與肺鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和小細(xì)胞肺癌相結(jié)合時,SUVmax的診斷價值也明顯增加。建議對SUVmax和腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合監(jiān)測,以獲得更可靠的肺癌診斷價值。