路靜，岳桂敏

河南省安陽(yáng)市第六人民醫(yī)院，河南 安陽(yáng) 455000

胃癌在癌癥致死腫瘤疾病中位居第三位，每年全球可新增100萬(wàn)例患者，35%左右發(fā)生在中國(guó)[1]。胃癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中占第二，而死亡率占第三，有研究發(fā)現(xiàn)大部分胃癌患者確診時(shí)已處于局部晚期或全身多處轉(zhuǎn)移情況，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療時(shí)機(jī)。對(duì)于晚期胃癌患者，化療治療可延長(zhǎng)生存期并改善生活質(zhì)量，但中位生存期仍不超過(guò)1年，且隨著化療治療延長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率相應(yīng)增加。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，一種新型治療方式逐漸興起，即腫瘤分子靶向治療，其通過(guò)小分子藥物等阻斷患者體內(nèi)癌細(xì)胞異?；罨蜻^(guò)度表達(dá)的相關(guān)路徑達(dá)到治療目的[2]。替吉奧是常見(jiàn)的化療藥物[3]，阿帕替尼則是一種抗血管生成的小分子靶向藥物，兩者聯(lián)合治療報(bào)道較少?；诖?，本研究通過(guò)采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌，旨在探究聯(lián)合治療效果。

1 資料及方法

1.1 一般資料選擇醫(yī)院2016年1月到2018年1月就診晚期胃癌患者100例，按治療方式分為對(duì)照組組及觀察組，各50例。對(duì)照組男性26例，女性24例；年齡65～80歲，平均(73.12±7.48)歲；腫瘤位于胃底部5例，胃體部24例，胃竇部21例；組織高分化2例，中分化19例，低分化29例；腹膜轉(zhuǎn)移9例，肝臟轉(zhuǎn)移4例；血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)正常44例，異常6例；均為腺癌；合并冠心病20例，糖尿病13例。觀察組男性25例，女性25例；年齡65～79歲，平均(73.20±7.51)歲；腫瘤位于胃底部6例，胃體部25例，胃竇部19例；組織高分化3例，中分化20例，低分化27例；腹膜轉(zhuǎn)移10例，肝臟轉(zhuǎn)移5例；血清AFP正常42例，異常8例；均為腺癌；合并冠心病19例，糖尿病11例。兩組人員腫瘤位置、轉(zhuǎn)移情況等一般資料可比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病理學(xué)檢查確診為胃癌患者，患者均為無(wú)法手術(shù)治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者，有至少一個(gè)可測(cè)量病灶；②預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，卡氏評(píng)分(Karnofsky’s performance scoring,KPS)在60-80分范圍內(nèi)，年齡不低于65歲；③患者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓儲(chǔ)備異常者；②肝腎功能?chē)?yán)重障礙患者；③心腦血管疾病患者；④對(duì)所用藥物過(guò)敏者；⑤合并其他惡性腫瘤患者；⑥精神疾病者；⑦合并影響藥物吸收疾病，如慢性腹瀉、腸梗阻等患者；⑧血液系統(tǒng)疾病患者；⑨伴有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者；⑩化療禁忌證；k靶病灶有放療史者；l近3個(gè)月有化療史患者。

1.3 治療方法兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，如保肝、止吐等，對(duì)照組給予替吉奧治療，按照患者體表面積給藥：體表面積小于1.25m2，40mg/次，2次/d；體表面積在1.25m2～1.50m2，早上40mg/次，晚上60mg/次；體表面積超過(guò)1.50m2，60mg/次，2次/d；所有患者治療14d，休息14d，28d為一個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用阿帕替尼，初始劑量500mg/次，按照患者耐受情況增加至850mg/次，1次/d，共治療28d為一個(gè)療程。兩組患者均治療3個(gè)療程后復(fù)查。

1.4 觀察指標(biāo)①采用微粒子化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)兩組患者治療前后血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)，檢測(cè)采用貝克曼庫(kù)爾特DXI800全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀及其配套試劑；②采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ-干擾素(γ-interferon,IFN-γ)，試劑盒購(gòu)于上海通用樂(lè)生公司；③統(tǒng)計(jì)兩組患者療效，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可分成完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展，治療有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%；④統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本文數(shù)據(jù)采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行處理，計(jì)量型研究數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊采用t檢驗(yàn)，不滿足使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)型數(shù)據(jù)無(wú)序分類采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較兩組患者治療前血清腫瘤標(biāo)記物水平無(wú)明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組治療后CEA、C A199均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者細(xì)胞因子水平比較兩組患者治療前細(xì)胞因子無(wú)明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組治療后TNF-α、IFN-γ均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較(±s)Tab 1 Comparison of serum tumor markers between two groups(±s)

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較(±s)Tab 1 Comparison of serum tumor markers between two groups(±s)

表2 兩組患者細(xì)胞因子水平比較(±s，pg/mL)Tab 2 Comparison of cytokine levels between two groups(±s，pg/mL)

表2 兩組患者細(xì)胞因子水平比較(±s，pg/mL)Tab 2 Comparison of cytokine levels between two groups(±s，pg/mL)

2.3 兩組患者療效比較觀察組治療有效率(46.00%)及疾病控制率(82.00%)均高于對(duì)照組(26.00%及64.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組蛋白尿發(fā)生率(16.00%)高于對(duì)照組(0.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(P＞0.05)；詳見(jiàn)表4。

3 討論

機(jī)體中Th細(xì)胞可分為T(mén)h1及Th2兩種，Th1分泌TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞免疫；Th2分泌白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，主要參與體液免疫[4]。對(duì)于腫瘤患者，Th1細(xì)胞因子可對(duì)其產(chǎn)生間接殺傷作用。CEA源自大腸癌組織，屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物；CA199則是糖脂類抗原，在胃癌患者血清中異常表達(dá)[5]。

分子靶向治療是新型治療癌癥的方式，目前的研究方向多集中于抗人表皮生長(zhǎng)因子受體及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)兩條通路，其中VEGF信號(hào)通路是重要的血管生成通路，而血管生成也是腫瘤生長(zhǎng)的重要環(huán)節(jié)；在VEGF眾多亞型中，與腫瘤病理中血管生成關(guān)系最緊密的是VEGF-A及VEGFR-2。阿帕替尼是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)出的靶向抗血管生成藥物，是一種絡(luò)氨酸激酶的小分子抑制劑，可與VEGFR-2特異性結(jié)合，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系抑制VEGFR-2與VEGF結(jié)合，從而抑制VEGFR-2磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，最終達(dá)到抑制患者體內(nèi)腫瘤組織生成血管目的[6]。阿帕替尼還具有上調(diào)抑制細(xì)胞周期蛋白表達(dá)作用，可阻滯細(xì)胞周期。

表3 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of curative effect between two groups[cases(%)]

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]Tab 4 Comparisons of adverse reactions between the two groups[cases(%)]

本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌血清腫瘤標(biāo)志物水平更低，可能原因?yàn)榘⑴撂婺峥捎行б种颇[瘤組織中血管生成，從而減少腫瘤標(biāo)志物水平。艾良等[7]研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌治療后CEA及CA199水平均低于對(duì)照組。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌細(xì)胞因子水平更高，可能原因?yàn)榘⑴撂婺嵋种颇[瘤組織細(xì)胞增殖及血管生成，改善病情，黃毅超等[8]研究發(fā)現(xiàn)采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌TNF-α、IFN-γ低于對(duì)照組。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌治療有效率更高，疾病控制率更高，說(shuō)明兩者聯(lián)合治療效果更好。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌發(fā)生蛋白尿比例高于對(duì)照組，可能原因?yàn)閂EGF/VEGFR通路可調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，該通路被抑制后可能破壞患者腎小球上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，但癥狀較輕，患者可耐受。

綜上所述，本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌血清腫瘤標(biāo)志物水平更低，免疫細(xì)胞因子水平更高，療效更好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。