氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平治療高血壓的療效及安全性Meta分析

河南省平頂山煤業(yè)集團(tuán)公司一礦職工醫(yī)院（467011）張新新

高血壓是心腦血管疾病的高危因素，能夠給腦、心及腎臟等器官功能及結(jié)構(gòu)帶來嚴(yán)重?fù)p傷。相關(guān)流行病學(xué)顯示，我國(guó)高血壓發(fā)病率達(dá)24.9%，且年輕化趨勢(shì)明顯。當(dāng)前，常用的降壓藥有利尿劑、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶類、鈣通道阻滯、α-受體阻斷藥、血管緊張素II受體阻斷類等藥物，利用改善血管功能及降低血壓來降低其發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。左旋氨氯地平治療高血壓的療效確切，但其不良反應(yīng)較為明顯。有資料[1]顯示，氫氯噻嗪為利尿劑，可用于輕度及重度高血壓的治療，其與其他降壓藥聯(lián)用能夠有效降低藥物不良反應(yīng)。鑒于此，本文對(duì)氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)并做Meta分析，以更好地為個(gè)體化藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索 依據(jù)藥物評(píng)估規(guī)范要求，對(duì)1976年2月～2019年1月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊科技數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)及英文相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)等進(jìn)行檢索。

1.2 檢索方法 依據(jù)醫(yī)學(xué)主題詞進(jìn)行以下關(guān)鍵詞搜索：高血壓、氫氯噻嗪、左旋氨氯地平；英文檢索關(guān)鍵詞：Hypertension；Hydrogen sulfide；levamlodipine。

1.3 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 研究對(duì)象及類型 選取符合《高血壓防治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)及《國(guó)家基層高血壓防治管理指南（2017版）》的高血壓患者[2]。以單獨(dú)行左旋氨氯地平抗高血壓藥物治療者為對(duì)照組，以氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平抗高血壓藥物治療者為研究組。研究類型：針對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的高血壓臨床指南，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語種為中英文。

附表1 兩組受試者收縮壓、舒張壓降低值Meta分析

附表2 總有效率分析情況

1.3.2 結(jié)局指標(biāo) ①舒張壓（DBP）及收縮壓（SBP）降低值；②療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：舒張壓降低≥10mmHg并降至正常，或降低超過20mmHg為顯效；舒張壓降低少于10mmHg，且已正常，或降幅為10～19mmHg、或收縮壓降幅≥30mmHg者為有效；降幅未到達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者為無效，總有效率為顯效率+有效率。

1.4 資料提取方法 閱讀文獻(xiàn)摘要及問題并行初次篩選，排除無關(guān)文獻(xiàn)后閱讀全文再次篩選，以明確是否最終納入，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及篩選均由3名研究人員獨(dú)立完成并對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)。資料提取內(nèi)容：①納入研究的發(fā)表年份及作者等基本信息；②研究對(duì)象的年齡、樣本量及干預(yù)措施等基本特征；③評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的信息；④結(jié)果數(shù)據(jù)及結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 選取Cochrane 系統(tǒng)評(píng)估手冊(cè)中的RCT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容：①是否分配隱藏；②方法是否為隨機(jī)；③報(bào)道是否失訪和退出；④是否為盲法；⑤報(bào)道結(jié)果是否為選擇性；⑥偏倚的其他來源。

1.6 數(shù)據(jù)處理方法 選用Revman5.0軟件行Meta分析，標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差表示連續(xù)變量資料，可信區(qū)間CI為95%的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。以相對(duì)危險(xiǎn)度和95%CI為二分類變量資料的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（α=0.05），無異質(zhì)性選固定效應(yīng)模型，反之選隨機(jī)效應(yīng)模型來分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)為1025篇，排除重復(fù)后，閱讀摘要、問題及全文，最終有136篇文獻(xiàn)納入研究。

2.2 文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)估 136篇納入文獻(xiàn)中的受試者共有12796例，對(duì)照組6557例，研究組6239例；報(bào)道舒張壓/收縮壓降低值的研究有92項(xiàng)，報(bào)道總有效率的研究有86項(xiàng)，其中氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平納入研究的25項(xiàng)，單獨(dú)氫氯噻嗪治療者69項(xiàng)。詳細(xì)明確隨機(jī)方法的有26個(gè)文獻(xiàn)，其余均提及隨機(jī)方法，2篇文獻(xiàn)提及推出9人，其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均較完整。文獻(xiàn)均無盲法，文獻(xiàn)其他偏倚來源及分配隱藏均不清楚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 收縮壓、舒張壓降低值 收縮壓（SBP）降低值：36個(gè)研究納入，對(duì)照組1261例，研究組1294例；舒張壓降低值：36個(gè)研究納入，研究組1223例，對(duì)照組1275例；兩組受試者收縮壓、舒張壓降低效果Meta分析見附表1。研究組收縮壓及舒張壓降低值均顯著優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3.2 總有效率Meta分析情況 總有效率比較中共有34個(gè)研究納入，研究組1186例，對(duì)照組1207例，Meta分析結(jié)果見附表2，研究組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組間比較差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.4 敏感性分析 因有些研究存在異質(zhì)性，逐以隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型，將差異大的文獻(xiàn)剔除后行敏感性分析。剔除兩篇用量不同的文獻(xiàn)后，其收縮壓和舒張壓的降低值分別為：SMD=1.37；95%CI：0.89～1.92；P=0.000及SMD=0.89；95%CI：0.52～1.14，P=0.000。剔除前、后無明顯差異，表明此結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性。

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)4項(xiàng)惡心，2項(xiàng)輕度水腫，1項(xiàng)頭疼，研究組未見不良反應(yīng)報(bào)道，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

左旋氨氯地平是新型二氫吡啶類降壓藥，能夠利用與失活鈣通道的結(jié)合，延長(zhǎng)其復(fù)活時(shí)間，抑制甲腎上腺素的釋放，使血漿兒茶酚胺的濃度下降，小動(dòng)脈血管擴(kuò)張，進(jìn)而能夠平穩(wěn)降壓[3]。而氫氯噻嗪為中效能利尿劑，能夠減少細(xì)胞外液容量，消除水腫，降低血壓。本文研究結(jié)果顯示，左旋氨氯地平與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用的降壓效果更好，其降壓效果均顯著優(yōu)于單一用藥。在總有效率比較方面，左旋氨氯地平聯(lián)合氫氯噻嗪的降壓總有效率也顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥，這表明，氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平能夠顯著降低血壓。有文獻(xiàn)應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)左旋氨氯地平治療高血壓的療效進(jìn)行了評(píng)估，將其同氨氯地平及其他類降壓藥比較，盡管也有文獻(xiàn)對(duì)其聯(lián)合用藥的效果進(jìn)行了評(píng)估，但其文獻(xiàn)量較小，且其同氫氯噻嗪聯(lián)合用藥的療效比較更少，本文分析比較了左旋氨氯地平與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥的臨床降壓效果，在不良反應(yīng)方面，研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組，此結(jié)果證實(shí)了氫氯噻嗪能夠降低左旋氨氯地平不良反應(yīng)的文獻(xiàn)結(jié)果，為全面詳細(xì)的評(píng)估左旋氨氯地平聯(lián)合用藥提供了臨床參考。本文部分研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能，可能因研究文章納入量較大而降低了偏倚影響，建議以后的研究設(shè)計(jì)應(yīng)更加嚴(yán)格地隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步地評(píng)估氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平治療高血壓的臨床療效及安全性。

總之，臨床證據(jù)顯示，與單一用藥降壓的治療方案相比，左旋氨氯地平聯(lián)合氫氯噻嗪用藥的效果更佳，值得臨床應(yīng)用。