朱亞菊 龔瑩靚 李玉峰 衛(wèi)敏江 金 晶 董 瑜 吳偉嵐 陳慧敏

IgA腎病是臨床常見的原發(fā)性腎臟疾病，其病理特征為以腎小球系膜區(qū)IgA為主的沉積。臨床表現(xiàn)類型多樣，以發(fā)作性肉眼血尿和持續(xù)性鏡下血尿最為常見，可伴有不同程度蛋白尿，部分為腎病水平蛋白尿，也有表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，合并高血壓或腎功能減退。研究[1]發(fā)現(xiàn)，部分IgA腎病呈進(jìn)行性發(fā)展，確診后20～25年有20%～30%的患兒發(fā)展為終末期腎臟病。為探討兒童IgA腎病的臨床、腎組織病理特點(diǎn)，以及兩者間的相關(guān)性，現(xiàn)將上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院1991年11月—2015年12月間112例病理確診為IgA腎病患兒的臨床資料、腎活組織檢查(簡稱活檢)病理資料進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 在1991年11月—2015年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒科住院治療且經(jīng)腎活檢的1 263例患兒中，選擇診斷為IgA腎病的患兒113例(8.95%)。入選病例腎活檢指征：①腎病綜合征頻繁反復(fù)；②持續(xù)鏡下血尿超過半年；③反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿；④血尿合并大量蛋白尿。排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、慢性肝臟疾病所致的IgA腎組織沉積者。剔除臨床資料缺失的1例患兒，最終112例IgA腎病患兒納入研究。所有行腎穿刺活檢的患兒及其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料、臨床資料和病理資料 收集所有入組患兒的一般情況(年齡、性別、體重)、臨床資料(入院時(shí)血壓、血尿程度、24 h尿蛋白定量、血尿素氮水平、血肌酐水平等)、腎組織病理學(xué)檢查結(jié)果。

1.2.2 臨床分型 根據(jù)收集的資料中血尿和蛋白尿的情況分為以下4種臨床分型。①單純血尿(包括肉眼血尿和鏡下血尿)：病程中僅表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，尿常規(guī)提示尿蛋白陰性。②單純蛋白尿：病程中無肉眼或鏡下血尿，≥3次尿常規(guī)提示尿蛋白陽性。③血尿合并非腎病水平蛋白尿(24 h尿蛋白定量<50 mg/kg)：病程中反復(fù)出現(xiàn)血尿、蛋白尿，尿蛋白以病程中最高水平計(jì)，24 h尿蛋白定量>150 mg，但<50 mg/kg。④血尿合并腎病水平蛋白尿(24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg)：病程中反復(fù)出現(xiàn)血尿、蛋白尿，尿蛋白以病程中最高水平計(jì)，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg。

1.2.3 免疫復(fù)合物沉積類型 腎活檢標(biāo)本免疫熒光檢查包括血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，補(bǔ)體C3、C4、C1q，以及纖維蛋白原和乙型肝炎表面抗原。免疫復(fù)合物沉積可分為單純IgA沉積型與復(fù)合沉積型(IgA+IgM、IgA+IgG、IgA+IgM+IgG)。

1.2.4 病理分級(jí) 病理分級(jí)采用1982年Lee等[1]倡導(dǎo)的分級(jí)方法：Ⅰ級(jí)，絕大多數(shù)腎小球正常，偶見輕度系膜增寬(節(jié)段)伴或不伴細(xì)胞增殖；Ⅱ級(jí)，半數(shù)以下腎小球局灶節(jié)段性系膜增殖或硬化，罕見小的新月體；Ⅲ級(jí)，輕至中度彌漫性系膜細(xì)胞增殖和系膜基質(zhì)增寬，偶見小新月體和球囊粘連；Ⅳ級(jí)，重度彌漫性系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)硬化，部分或全部腎小球硬化，可見新月體(≤45%)；Ⅴ級(jí)，病變類似Ⅳ級(jí)，但更嚴(yán)重，腎小球伴新月體形成(>45%)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 112例中，男69例、女43例，男、女比例約為1.60∶1；年齡3～13歲，平均年齡為(8.87±2.52)歲。

2.2 臨床資料 112例患兒中，入院時(shí)存在腎功能異常6例，血壓升高8例；單純血尿39例，單純蛋白尿14例(均為腎病水平蛋白尿)，血尿合并非腎病水平蛋白尿25例，>血尿合并腎病水平蛋白尿34例。98例存在血尿的患兒中：鏡下血尿30例，其中無蛋白尿14例、非腎病水平蛋白尿5例、腎病水平蛋白尿11例；肉眼血尿68例，其中無蛋白尿25例、非腎病水平蛋白尿20例、腎病水平蛋白尿23例。

2.3 病理分級(jí) 腎活檢病理分級(jí)以Ⅱ級(jí)最多，為50例(44.6%)，其次依次為Ⅲ級(jí)41例(36.6%)、Ⅳ級(jí)12例(10.7%)、Ⅰ級(jí)8例(7.1%)、Ⅴ級(jí)1例(0.9%)。

2.4 蛋白尿和血尿程度與病理分級(jí) Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，IgA腎病患兒合并血尿程度越重病理等級(jí)越高(rs=0.663，P<0.001)；合并鏡下血尿時(shí)，患兒合并蛋白尿的程度與病理分級(jí)無相關(guān)性(rs=0.314，P=0.091);而合并肉眼血尿時(shí)，患兒合并蛋白尿的水平越高，其IgA腎病病理分級(jí)越高(rs=0.348，P=0.004)。見表1。

表1蛋白尿和血尿程度與IgA腎病病理分級(jí) (n)

2.5 免疫復(fù)合物沉積類型與病理分級(jí) 112例IgA腎病患兒免疫復(fù)合物沉積類型以IgA+IgM沉積最多，為31例(27.7%)，其次依次為單純IgA沉積30例(26.8%)、IgA+IgG+IgM沉積26例(23.2%)、IgA+IgG沉積25例(22.3%)、C1q沉積5例(4.5%)。不同免疫復(fù)合物沉積類型間病理分級(jí)程度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.921，P=0.03)。見表2。5例C1q沉積患兒中，1例為毛細(xì)血管壁節(jié)段性沉積伴IgA+IgM+IgG沉積，臨床表現(xiàn)為腎病反復(fù)；其余4例為系膜區(qū)節(jié)段性+～++沉積，其中2例同時(shí)伴有IgA+IgM+IgG沉積(臨床表現(xiàn)為血尿合并大量蛋白尿)，1例伴有IgA+IgM沉積(臨床表現(xiàn)為血尿合并非腎病水平蛋白尿)，1例伴有IgA+IgG沉積(臨床表現(xiàn)為腎病反復(fù))。

表2免疫復(fù)合物沉積類型與病理分級(jí) (n)

3 討 論

IgA腎病是小兒常見的原發(fā)性腎小球疾病，近年來隨著腎活檢開展的普及,發(fā)病率有上升趨勢。我國部分兒童醫(yī)院報(bào)道IgA腎病占原發(fā)性腎小球疾病的11.4%～25.7%[2]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組的全國性調(diào)查顯示，2008—2011年我國原發(fā)性IgA腎病以學(xué)齡期兒童為主，中位年齡為10歲，男、女比例為2∶1[3]。本研究結(jié)果顯示，IgA腎病患兒的男、女比例為1.60∶1，平均年齡為(8.87±2.52)歲，與全國性調(diào)查結(jié)果基本一致。

2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組發(fā)表的原發(fā)性IgA腎病診斷治療指南建議，將IgA腎病分為7種類型。本研究旨在探討血尿和蛋白尿程度與IgA腎病病理分級(jí)的關(guān)系，故根據(jù)血尿、蛋白尿程度分為單純血尿、單純蛋白尿、血尿合并非腎病水平蛋白尿、血尿合并腎病水平蛋白尿4種類型。14例因單純蛋白尿行腎活檢的患兒初發(fā)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，初始激素治療有效，但后續(xù)治療出現(xiàn)激素依賴或腎病復(fù)發(fā)，完善腎活檢后提示為IgA腎病，因此均為腎病水平蛋白尿。8例入院時(shí)有高血壓的患兒均為既往已診斷為腎病綜合征且行激素治療的患兒。李申恒等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病高血壓的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，其中血肌酐水平、年齡、血管壁增厚、體重和24 h尿蛋白是高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)兒童IgA腎病的觀察性研究[5]指出，血尿酸水平升高可能是高血壓或高血壓前期的標(biāo)志，而高血壓患兒的腎病理慢性損傷較無高血壓患兒更常見且更嚴(yán)重。腎病綜合征患兒出現(xiàn)大量蛋白尿是引起高血壓的高危因素，但值得注意的是，這些患兒的病情反復(fù)，均有長期糖皮質(zhì)激素治療史，高血壓是否為長期使用激素的不良反應(yīng)尚待進(jìn)一步研究闡明。本研究中，6例入院時(shí)存在腎功能異常的患兒中，1例為肉眼血尿合并非腎病水平蛋白尿，其余均為肉眼血尿合并腎病水平蛋白尿。兒童IgA腎病發(fā)生急性腎損傷主要與以下因素有關(guān)：①腎小球病變嚴(yán)重，包括新月體腎炎和彌漫毛細(xì)血管內(nèi)增生；②合并急性間質(zhì)性腎炎；③藥物引起腎小球?yàn)V過率下降；④肉眼血尿致腎小管損傷[6]。其中，大量蛋白尿是急性腎損傷病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，IgA腎病患兒的腎病理分級(jí)以Ⅱ、Ⅲ級(jí)為主，這與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的結(jié)果一致。免疫復(fù)合物沉積類型以IgA+IgM沉積最多，且發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積類型不同，病理分級(jí)程度也不相同。有研究[8]結(jié)果顯示，伴IgM沉積的IgA腎病患者的尿蛋白水平高于IgM陰性患者，病理損傷和免疫熒光沉積程度相對(duì)較嚴(yán)重。IgM沉積對(duì)IgA腎病腎臟存活有一定的影響，但并非腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中有5例C1q沉積患兒，均非系膜區(qū)彌漫性(++)以上沉積，因此不考慮為C1q腎病。

本研究通過對(duì)血尿程度的分層，減弱了血尿程度對(duì)結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)合并肉眼血尿時(shí)，合并蛋白尿的程度越重，其IgA腎病病理分級(jí)越高。有研究[9-10]也發(fā)現(xiàn)，蛋白尿程度與腎臟病理Lee分級(jí)間呈正相關(guān)。大量隨訪研究[11]發(fā)現(xiàn)，尿蛋白增多是IgA腎病進(jìn)展和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此積極控制蛋白尿?qū)ρ泳廔gA腎病進(jìn)展十分重要。國內(nèi)外有研究[12-13]指出，伴有肉眼血尿的IgA腎病的臨床和病理改變輕，預(yù)后相對(duì)較好。袁夢等[14]也得出了同樣的結(jié)論，但其指出，肉眼血尿組的慢性指標(biāo)(如球性或節(jié)段硬化、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化程度等)均低于非肉眼血尿組，但活動(dòng)性指標(biāo)(如新月體比例、襻壞死比例和系膜增生程度)均高于非血尿組。本研究病理分級(jí)參照的是Lee分級(jí)法，其側(cè)重的是系膜增生程度和新月體比例等活動(dòng)性指標(biāo)，結(jié)果顯示，在同樣存在腎病水平蛋白尿的情況下，IgA腎病患兒合并血尿程度越重，其病理分級(jí)越高，即合并肉眼血尿患兒的病理級(jí)別較無血尿和鏡下血尿的患兒更高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述，IgA腎病患兒血尿和蛋白尿的程度與病理等級(jí)呈正相關(guān)。楊念生等[15]通過Cox生存分析發(fā)現(xiàn)，腎功能不全、蛋白尿、腎小球硬化、新月體形成和腎間質(zhì)纖維化是影響IgA腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與多數(shù)報(bào)道一致。高血壓、蛋白尿和腎功能不全是判斷預(yù)后不良的主要臨床指標(biāo)，本課題組將在以后的研究中收集這112例患兒的隨訪資料，進(jìn)一步分析其預(yù)后相關(guān)因素。