陳秀華

摘 要：TMEM16A（也稱作ANO1）鈣激活氯離子通道在許多腫瘤中過表達(dá)。如口腔癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌等。在許多腫瘤細(xì)胞中，TMEM16A的過表達(dá)可能由11q13基因擴(kuò)增引起，其調(diào)控方式可通過表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，表觀遺傳調(diào)控和MicroRNAs控制，此外，不同癌細(xì)胞中，TMEM16A過表達(dá)會(huì)促進(jìn)或抑制細(xì)胞增殖和遷移，或?qū)?xì)胞增殖和遷移沒有影響，推測(cè)TMEM16A通過激活不同的信號(hào)通路發(fā)揮不同的調(diào)控作用。

關(guān)鍵詞：TMEM16A;調(diào)控方式;腫瘤發(fā)生

癌細(xì)胞中TMEM16A過表達(dá)的多種調(diào)控方式

在非腫瘤細(xì)胞中，TMEM16A表達(dá)受生理和病理?xiàng)l件下許多信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。例如，在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，慢性缺氧增加TMEM16A表達(dá)[1]。在人肺上皮A549細(xì)胞中，經(jīng)脂多糖處理后，TMEM16A表達(dá)上調(diào)[2]。因此，TMEM16A的表達(dá)似乎受到不同分子和刺激物的控制，調(diào)節(jié)機(jī)制在不同的細(xì)胞中有所不同。因此，我們總結(jié)了TMEM16A在癌細(xì)胞中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，認(rèn)為TMEM16A的表達(dá)是通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，表觀遺傳調(diào)控和MicroRNAs來控制。

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

生物信息學(xué)分析顯示，TMEM16A基因的啟動(dòng)子區(qū)域缺乏TATAT框序列，但含有許多INR（啟動(dòng)子元件）和/或TSS（轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)），這表明TMEM16A的表達(dá)可以被多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控[3]。TMEM16A啟動(dòng)子區(qū)含有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）結(jié)合位點(diǎn)[3]，其介導(dǎo)IL-4和IL-13誘導(dǎo)的TMEM16A上調(diào)[3，4]。 Zhang 等人研究發(fā)現(xiàn)，來自慢性鼻鼻竇炎患者的鼻上皮細(xì)胞中TMEM16A和MUC5AC的表達(dá)增加[4]。IL-13刺激人類呼吸道和鼻上皮細(xì)胞中MUC5AC的表達(dá)，這種作用被TMEM16A抑制劑阻斷，表明TMEM16A可能介導(dǎo)IL-13誘導(dǎo)的粘蛋白分泌[3，4]。這些研究表明，TMEM16A可能在氣道炎癥疾病中起重要作用。眾所周知，IL-4和IL-13在癌癥發(fā)生中起重要作用。到目前為止，尚不清楚TMEM16A是否可以被癌細(xì)胞中的IL-4和IL-13調(diào)節(jié)。需要更多的研究來闡述IL-4和IL-13調(diào)控的TMEM16A上調(diào)是否與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

表觀遺傳調(diào)控

組蛋白脫乙酰酶（HDAC）通過組蛋白賴氨酸殘基脫乙?；诨虮磉_(dá)的表觀遺傳調(diào)控中起重要作用，HDAC活性異常與癌癥的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑降低了乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞系中TMEM16A的表達(dá)并降低了細(xì)胞活力，HDAC抑制劑降低TMEM16A的表達(dá)并抑制HNSCC細(xì)胞的細(xì)胞增殖。進(jìn)一步表明，HDAC抑制劑可以通過TMEM16A的下調(diào)抑制細(xì)胞增殖。 然而，HDAC對(duì)TMEM16A轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控的分子機(jī)制尚未闡明。

MicroRNAs

MicroRNA是由22個(gè)核苷酸組成的非編碼RNA分子，通過靶向mRNA中的3'UTR來抑制基因表達(dá)。MicroRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)人類癌癥的致瘤過程[5]。最近研究發(fā)現(xiàn)TMEM16A mRNA的3'UTR含有miR-132的互補(bǔ)位點(diǎn)，熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)顯示TMEM16A是miR-132的直接靶標(biāo)[6]。此外，在人結(jié)直腸癌細(xì)胞中，TMEM16A過表達(dá)與miR-132的下調(diào)成反比，并且與CRC患者的不良臨床結(jié)果相關(guān)[6]。同樣，Cao等發(fā)現(xiàn)TMEM16A是miR-381的直接靶標(biāo)，miR-381的下調(diào)與人胃癌組織中TMEM16A的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明小分子RNA的下調(diào)可能與人類癌癥中的TMEM16A過度表達(dá)相關(guān)。

人類腫瘤細(xì)胞中廣泛存在TMEM16A過表達(dá)的現(xiàn)象。基因擴(kuò)增是導(dǎo)致許多癌癥中TMEM16A過表達(dá)的主要原因。不同腫瘤中TMEM16A基因變異有很大差異，表明TMEM16A基因調(diào)控及蛋白功能異?？赡芫哂心[瘤類型特異性。此外，TMEM16A的表達(dá)也受許多其他機(jī)制調(diào)控，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控，表觀遺傳調(diào)控和microRNA。多樣的TMEM16A調(diào)控機(jī)制表達(dá)表明TMEM16A表達(dá)可以通過轉(zhuǎn)錄因子，HDAC和microRNA的各種信號(hào)分子和刺激來調(diào)控。然而，尚未建立癌癥中TMEM16A表達(dá)調(diào)控的信號(hào)通路。

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