血凝酶序貫低分子肝素用于骨科手術(shù)圍術(shù)期有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

吳玥 田柳 陳瑩 周本宏

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)血凝酶序貫低分子肝素對(duì)骨科大手術(shù)圍術(shù)期患者出血情況、術(shù)后凝血功能等安全性指標(biāo)的影響。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed中關(guān)于血凝酶在外科手術(shù)中的應(yīng)用且術(shù)前使用過低分子肝素抗凝的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），檢索時(shí)間自建庫至2017年11月，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由2名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3.0軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 初篩文獻(xiàn)22篇，最終納入6個(gè)RCT，共699例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，研究組術(shù)中出血量[SMD = -3.02，95%CI（-4.44，-1.59），P < 0.0001]和術(shù)后24 h引流量[SMD = -1.44， 95%CI（-2.50，-0.38），P = 0.008]明顯減少。手術(shù)前后兩組24 h凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。 結(jié)論 骨科手術(shù)圍術(shù)期使用血凝酶序貫低分子肝素的治療方案可明顯減少術(shù)中出血量及術(shù)后24 h引流量，患者凝血功能無明顯影響，且不增加不良事件發(fā)生率，有較好的安全性。

[關(guān)鍵詞] 血凝酶;低分子肝素;凝血;系統(tǒng)性評(píng)價(jià);Meta分析

[中圖分類號(hào)] R687? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（c）-0086-05

[Abstract] Objective To systematically the effect of hemocoagulase sequential low molecular weight heparin treatment on hemorrhage and postoperative coagulation function of patients during perioperative period of orthopedic surgery. Methods Randomized controlled trials （RCTs） on the using of hemocoagulase during orthopedic surgery and low-molecular-weight heparin before surgery were searched from the building database to November 11， 2017 in CNKI， Wanfang Data， PubMed， and the references of all RCTs were further traced. After RCTs screening， data extraction， and quality evaluation carried out by two researchers according to the standards， RevMan 5.3.0 was used for Meta analysis. Results Six hundred and ninety-nine patients of 6 RCTs were included in 22 preliminary screening articles. The Meta analysis showed that， compared with control group， the intraoperative blood loss （SMD = -3.02， 95%CI [-4.44， -1.59]， P < 0.0001） and 24 h postoperative blood loss （SMD = -1.44， 95%CI [-2.50， -0.38]， P = 0.008） of study group decreased significantly. There was no statistically significant difference in 24 h prothrombin time， partial thromboplastin time， fibrinogen （P > 0.05）. Conclusion The therapeutic schedule of hemocoagulase sequential low molecular weight heparin during perioperative period of orthopedic surgery can reduce the peroperative bleeding and drainage 2 h after the operation， without increasing the incidence of adverse events， it has better security.

[Key words] Hemocoagulase; Low-molecular-weight heparin; Coagulation; Systematic evaluation; Meta analysis

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是骨科大手術(shù)后發(fā)生率極高的并發(fā)癥，是造成患者圍術(shù)期死亡及醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要因素之一[1-4]。最新的一些報(bào)道和研究結(jié)果顯示，股骨干骨折術(shù)深靜脈血栓發(fā)生率為30.6%，髖部骨折術(shù)后為15.7%，膝關(guān)節(jié)術(shù)后為14.5%，多發(fā)骨折術(shù)后則高達(dá)50%[5-6]。鑒于骨科手術(shù)后VTE的高發(fā)病率及其對(duì)患者病程、預(yù)后、家庭經(jīng)濟(jì)等帶來的嚴(yán)重負(fù)面影響[7-8]，目前，國內(nèi)外均對(duì)骨科圍術(shù)期VTE的預(yù)防提出了相應(yīng)的指導(dǎo)意見[9]，即推薦圍術(shù)期給予合理的抗凝預(yù)防，防止VTE的發(fā)生，減輕患者痛苦，降低VTE相關(guān)的死亡率，降低總體醫(yī)療費(fèi)用[10-11]。

在骨科手術(shù)相關(guān)VTE的預(yù)防中，圍術(shù)期應(yīng)用抗凝藥物低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）是目前使用最為廣泛的措施，同時(shí)也是相關(guān)指導(dǎo)意見推薦的VTE預(yù)防方案[12]。雖然圍術(shù)期給予低分子肝素能有效降低術(shù)后VTE的發(fā)生率，但同時(shí)也被報(bào)道顯著增加術(shù)中出血量、術(shù)后引流量[13]。為了在降低VTE風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善圍術(shù)期出血，臨床醫(yī)師嘗試提出了抗纖溶類止血藥氨甲環(huán)酸序貫抗凝藥的治療方案，取得了較好的效果[14]。與氨甲環(huán)酸類似，血凝酶是我國自主研發(fā)的一種高效的快速止血藥物，目前在臨床上廣泛用于各種出血性疾病、手術(shù)和創(chuàng)傷止血等。近年來，該藥物序貫抗凝藥用于手術(shù)后VTE的預(yù)防也多有報(bào)道，本研究通過系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的方法，擬對(duì)血凝酶序貫低分子肝素用于骨科大手術(shù)圍術(shù)期止血治療有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為骨科圍術(shù)期合理抗凝治療方案制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。以術(shù)前進(jìn)行低分子肝素抗凝治療作為對(duì)照組，術(shù)前注射血凝酶作為研究組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。不限文種，不考慮是否采用盲法或分配隱藏。②研究對(duì)象。接受外科手術(shù)的成年患者（≥18歲）。③干預(yù)措施。研究組術(shù)前應(yīng)用低分子肝素序貫血凝酶;對(duì)照組術(shù)前僅應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療。④結(jié)局指標(biāo)。有效性指標(biāo)包括術(shù)中出血量、術(shù)后24 h引流量;安全性指標(biāo)包括術(shù)前及術(shù)后24 h凝血酶原時(shí)間、術(shù)前和術(shù)后24 h的部分凝血活酶時(shí)間、術(shù)前和術(shù)后24 h的纖維蛋白原等6個(gè)指標(biāo);其他研究過程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)事件等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)照組為非術(shù)前使用低分子肝素抗凝治療的其他藥物。②圍術(shù)期除了研究藥物之外，還應(yīng)用了其他有可能干擾患者凝血功能的藥物。

1.2 檢索策略

利用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為：中國知網(wǎng)（CNKI）1979年11月～2017年11月，萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)1986年11月～2017年11月，PubMed 1986年11月～2017年11月。檢索詞：注射用血凝酶（蘇靈）、注射用血凝酶（立芷雪）、注射用血凝酶（巴曲亭）、注射用白眉蛇毒血凝酶（邦亭）、蛇毒血凝酶注射液（速樂涓）。

1.3 資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者分別獨(dú)立地按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后，采用統(tǒng)一的表格對(duì)納入的研究進(jìn)行相關(guān)資料提取。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本人選的排除標(biāo)準(zhǔn)以及樣本量、研究對(duì)象基本資料、治療的干預(yù)措施和干預(yù)時(shí)間、治療過程中患者的不良反應(yīng)、結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)等。納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)參照改良后的Jadad評(píng)分量表。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3.0 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)，尋找產(chǎn)生的原因，若無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并謹(jǐn)慎地解釋結(jié)果。比如說手術(shù)種類、麻醉方式等，并可采用亞組分析和敏感性分析減少異質(zhì)性的影響。如果納入試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析時(shí)，則僅僅進(jìn)行描述性定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)2201篇，經(jīng)過逐層篩選后納入6篇[15-20]，共699例患者。文獻(xiàn)篩選的流程。見圖1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Jaded評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。6個(gè)納入研究[15-20]都為RCT，Jadad評(píng)分4分的有1項(xiàng)[16]，2分的有3項(xiàng)[15，19-20]，1分的有2項(xiàng)[17-18]。見表1。

2.3 納入研究的基本特征

共納入術(shù)前應(yīng)用注射用血凝酶及低分子肝素與術(shù)前僅進(jìn)行低分子肝素治療對(duì)照研究6篇[15-20]，基本特征見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

本研究中，共納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)低分子肝素序貫血凝酶用于骨科大手術(shù)圍術(shù)期止血的有效性進(jìn)行了研究，采用術(shù)中出血量，術(shù)后24 h引流量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，共納入患者669例。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果提示I2 > 50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。Meta分析的結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，研究組術(shù)中出血量[SMD = -3.02，95%CI （-4.44，-1.59），P < 0.0001]，術(shù)后24 h引流量[SMD = -1.44，95%CI（-2.50，-0.38），P = 0.008]，提示低分子肝素序貫血凝酶能顯著降低術(shù)中出血、術(shù)后引流量。見圖1～2。

2.5 研究組與對(duì)照組安全性指標(biāo)的Meta分析

在安全性的研究中，采用術(shù)前凝血酶原時(shí)間（PT）、術(shù)后24 h凝血酶原時(shí)間、術(shù)前部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、術(shù)后部分凝血活酶時(shí)間、術(shù)前纖維蛋白原及術(shù)后24 h纖維蛋白原（FIB）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，共納入5篇文獻(xiàn)[15-17，19-20]。Meta分析的結(jié)果顯示，兩組6項(xiàng)安全性指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。見表3、圖4。提示低分子肝素序貫血凝酶的給藥方案對(duì)患者圍術(shù)期時(shí)期凝血功能無顯著性影響，可安全用于骨科圍術(shù)期的抗凝和止血治療。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示，I2為33%～88%，結(jié)果存在一定的異質(zhì)性。

3 討論

圍術(shù)期抗凝治療是有效降低骨科術(shù)后VTE并發(fā)癥的有效措施，但也同時(shí)增加術(shù)中、術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上延長患者術(shù)后愈合的時(shí)間。近年來，止血藥序貫抗凝藥的治療方案，在圍術(shù)期抗凝、止血中的應(yīng)用越來越廣泛，也取得了較好的效，因此本研究擬以我國自主研發(fā)的高效止血藥物血凝酶為對(duì)象，對(duì)血凝酶序貫低分子肝素用于骨科大手術(shù)圍術(shù)期止血治療有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為骨科手術(shù)圍術(shù)期合理抗凝治療方案制訂提供參考。

本研究中共納入6篇隨機(jī)對(duì)照研究，與圍術(shù)期僅給予低分子肝素的對(duì)照組比較，使用低分子肝素序貫血凝酶的治療方案，骨科圍術(shù)期術(shù)中出血、術(shù)后24 h引流量有顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)前、術(shù)后凝血功能相關(guān)的6項(xiàng)指標(biāo)均無顯著性變化，提示低分子肝素序貫血凝酶的止血、抗凝治療方案可安全用于骨科大手術(shù)圍術(shù)期。該結(jié)果與其他類型止血藥氨甲環(huán)酸的研究結(jié)果一致[14]，表明抗凝序貫止血治療在骨科圍術(shù)期有較好的適用性。

在本研究中，對(duì)納入的6篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示本研究存在一定的異質(zhì)性。分析其原因可能為：①手術(shù)術(shù)式及操作。雖然納入的研究均為骨科大手術(shù)，但采用的手術(shù)方式和術(shù)間的操作仍可能存在差異，故此可能引起一定的異質(zhì)性。②患者的基本情況。各研究中納入研究的患者年齡、性別等基本情況存在差異，可能造成結(jié)果的異質(zhì)性。③藥品。不同研究中使用的血凝酶、低分子肝素的生產(chǎn)商不盡相同，可能造成結(jié)果的異質(zhì)性。④給藥方式。納入本次分析的各項(xiàng)研究在低分子肝素術(shù)前停藥時(shí)間，血凝酶給藥時(shí)間等給藥方式上存在一定差異，可能造成最后結(jié)果的異質(zhì)性。

本研究的局限性在于：①由于注射用凝血酶為國內(nèi)新藥，納入研究都來自國內(nèi)，結(jié)論無法外推。②符合要求的研究有限，且各個(gè)研究在樣本量、手術(shù)方式、有效性和安全性指標(biāo)的選取和測量等方面都有一定差異，所得結(jié)論的代表性仍需要進(jìn)一步考證。

綜上，本研究所得證據(jù)顯示了術(shù)前在低分子肝素應(yīng)用的基礎(chǔ)上即刻應(yīng)用注射用凝血酶，能夠有效減少術(shù)中出血量、術(shù)后24 h引流量，所考察的安全性指標(biāo)也說明該類藥物不會(huì)對(duì)機(jī)體的凝血功能有不良影響。因此，注射用凝血酶是一種高效安全的止血藥，能夠有效對(duì)抗低分子肝素所引起的出血不良反應(yīng)，且未對(duì)患者的凝血功能產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，不會(huì)增加術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率，是一種可安全用于骨科手術(shù)的抗凝藥物。

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（收稿日期：2019-01-10? 本文編輯：封? ?華）