朱德勝 曾方玲 姚震亞 周武

[摘要] 目的 探討重癥感染患兒萬古霉素血清谷濃度與腎損傷及臨床療效的關(guān)系。 方法 選取2017年5月～2018年5月湖南省兒童醫(yī)院收治的重癥感染患兒158例，根據(jù)萬古霉素血清谷濃度將患兒分為A組（n = 52， <5 mg/L）、B組（n = 53，5～10 mg/L）和C組（n = 53，>10 mg/L）。比較三組治療后的臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、腎功能相關(guān)指標(biāo);記錄三組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 三組患兒臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中B組、C組患兒臨床總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。三組患兒細(xì)菌學(xué)總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中B組、C組患兒細(xì)菌學(xué)總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。三組患兒治療后尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-C）均較治療前升高，且C組BUN、Scr、Cys-C高于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但A、B兩組治療后BUN、Scr、Cys-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組患兒病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論萬古霉素不同血清谷濃度具有不同的臨床總有效率以及細(xì)菌學(xué)總有效率，其中5～10 mg/L萬古霉素血清谷濃度的療效較佳，對(duì)患兒腎損傷影響較輕，且不會(huì)增加患兒病死率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 重癥感染;患兒;萬古霉素;血清谷濃度;腎損傷;臨床療效

[中圖分類號(hào)] R96? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（c）-0119-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum trough concentration of Vancomycin and renal injury and clinical efficacy in children with severe infection. Methods A total of 158 children with severe infection admitted to the Hu′nan Children′s Hospital from May 2017 to May 2018 were enrolled. They were divided into group A （n = 52， <5 mg/L），? group B （n = 53， 5-10 mg/L） and group C （n = 53， >10 mg/L） according to the serum concentration of Vancomycin. The clinical efficacy， bacteriological efficacy， and renal function related indexes of the three groups were compared. The incidence of adverse reactions during the treatment of the three groups was recorded. Results There was significant difference in the total clinical effective rate among the three groups （P < 0.05）. The total clinical effective rate of group B and group C was significantly higher than that of group A， and group B was higher than that of group C， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate of bacteriology in group B and group C was significantly higher than that in group A， and group B was higher than that in group C， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr） and cystatin-C （Cys-C） increased after treatment in three groups， and BUN， Scr and Cys-C in group C were higher than those in group A and group B， the differences were statistically significant （P < 0.05）， but there was no significant difference in BUN， Scr and Cys-C between two groups after treatment （P > 0.05）. There was no significant difference in mortality among the three groups （P > 0.05）. Conclusion The different serum concentrations of Vancomycin have different clinical total effective rate and total bacteriological efficiency. Among them， the serum concentration of 5-10 mg/L Vancomycin is better， and the effect on kidney injury is lighter. It will not increase the mortality rate of children and has certain clinical application value.

[Key words] Severe infection; Children; Vancomycin; Serum trough concentration; Renal injury; Clinical efficacy

萬古霉素是抗生素的一種，是治療耐甲氧西林金葡萄球菌感染最常用的糖肽類抗生素之一[1]。早期由于該藥制劑不純，其不良反應(yīng)較為常見，包括腎毒性、耳毒性以及輸液不良反應(yīng)等[2]。近年來，隨著藥物純度的提高，萬古霉素毒性的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度均已有所降低。由于萬古霉素用藥個(gè)體差異性大、不良反應(yīng)常見且影響療效因素較多，如何在提高藥物治療效果的同時(shí)減輕不良反應(yīng)，已成為臨床的研究熱點(diǎn)[3-4]。萬古霉素血清谷濃度常被作為一個(gè)衡量療效的間接替代指標(biāo)。既往相關(guān)研究[5]表明，萬古霉素血清谷濃度和腎損傷密切相關(guān)。然而，對(duì)于重癥感染患兒，萬古霉素血清谷濃度的具體濃度臨床尚未完全統(tǒng)一。鑒于此，本研究通過探討重癥感染患兒萬古霉素血清谷濃度與腎損傷及臨床療效的關(guān)系，以期為臨床重癥感染患兒治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年5月湖南省兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的重癥感染患兒158例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)相關(guān)培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)均是耐甲氧西林金葡萄球菌或革蘭陽性球菌感染;②使用萬古霉素目標(biāo)性或經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療者;③萬古霉素療程>5 d，因臨床需要進(jìn)行萬古霉素血藥濃度檢測(cè)者;④年齡≤12歲;⑤患兒家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并腎功能不全者;②近1個(gè)月內(nèi)使用過腎臟替代治療者;③缺乏感染的臨床及實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)指標(biāo)，不能進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)者;④觀察過程中，因患兒發(fā)生與藥物相關(guān)的不能耐受的不良事件停用萬古霉素者;⑤近1個(gè)月參加其他臨床試驗(yàn)者。根據(jù)萬古霉素血清谷濃度將患兒分為A組（n = 52，<5 mg/L）、B組（n = 53，5～10 mg/L）和C組（n = 53，>10 mg/L）。三組患兒性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法? 參考《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)》[6]，依據(jù)患兒年齡、體重以及血清肌酐判斷患兒腎功能情況，選擇合適的給藥劑量，所有患兒均靜脈滴注萬古霉素（ELI LILLY ITALIA S.P.A，生產(chǎn)批號(hào)：20140174，規(guī)格：500 mg/瓶）治療，1.0～3.0 g/d，每隔8 h或者12 h給藥1次。

1.2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間與方法? 萬古霉素給藥4～5個(gè)維持劑量后，于下次給藥前30 min內(nèi)抽取靜脈血2.0 mL。處理血樣后，參照我院藥物實(shí)驗(yàn)室建立的方法測(cè)定檢測(cè)萬古霉素血藥濃度。流動(dòng)相：乙腈：0.025 mol/L磷酸二氫鉀（7.2∶92.8，V/V）;檢測(cè)波長(zhǎng)：230 nm。色譜儀：Agilent 1100 Series。本血藥濃度測(cè)定方法經(jīng)室內(nèi)質(zhì)控（Sigma，萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)品），并參與原國(guó)家衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.2.3 腎功能相關(guān)指標(biāo)? 于萬古霉素治療前后采集所有患兒外周靜脈血2 mL，2800 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-C）水平，試劑盒購(gòu)自北京莉德曼生物工程有限公司，操作嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 療效評(píng)價(jià)

臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效參考《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。臨床療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效。其中，痊愈：體征、臨床癥狀、病原學(xué)檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查均恢復(fù)正常;顯效：上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常者;進(jìn)步：病情雖有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效：病情未見明顯好轉(zhuǎn)甚至加重。臨床總有效率（%）=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。細(xì)菌學(xué)療效分為清除、假定清除、未清除、假定未清除，其中，未清除：治療后，來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)出感染病原體;假定未清除：臨床無效病例若無法再次獲得病原學(xué)檢查標(biāo)本而未能復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)者為假定未清除;清除：治療后來自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出感染病原體;假定清除：療效評(píng)價(jià)為臨床有效的病例，治療結(jié)束后因無法再次獲得病原學(xué)檢查標(biāo)本而未能復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)者稱為假定清除。細(xì)菌學(xué)總有效率（%）=（清除+假定清除）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，兩組間、組內(nèi)比較采用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒臨床療效比較

三組患兒臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且B組、C組患兒臨床總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 三組患兒細(xì)菌學(xué)療效比較

三組患兒細(xì)菌學(xué)總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），B組、C組患兒細(xì)菌學(xué)總有效率顯著高于A組，且B組高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 三組患兒腎功能指標(biāo)比較

三組患兒治療后BUN、Scr、Cys-C比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;三組患兒治療后BUN、Scr、Cys-C均較治療前升高（P < 0.05），且C組BUN、Scr、Cys-C高于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但A、B兩組治療后BUN、Scr、Cys-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組患兒治療期間出現(xiàn)3例病死，B組5例，C組3例，但三組患兒病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.752，P = 0.863）。

3 討論

盡管現(xiàn)今抗陽性菌的藥物種類異常增多，但萬古霉素仍是治療重癥感染的首選藥物，而萬古霉素用藥受個(gè)體、地域、種族、用藥時(shí)間的影響，致使其藥物療效也不盡相同[8-12]。治療藥物監(jiān)測(cè)是幫助實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥的方法，其主要以藥動(dòng)學(xué)理論為基礎(chǔ)，萬古霉素為時(shí)間依賴性抗生素，抗生素效應(yīng)較長(zhǎng)，故而藥物的藥理作用強(qiáng)度與藥物在血中的濃度有關(guān)[13-14]。然而，在臨床實(shí)踐過程中，難以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，而萬古霉素血清谷濃度可作為一個(gè)較好的替代檢測(cè)指標(biāo)。近年來，萬古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度漂移現(xiàn)象逐漸引起臨床廣泛熱議，即不同時(shí)期分離的金黃色葡萄球菌雖仍對(duì)萬古霉素保持敏感性，但其最低抑菌濃度逐漸出現(xiàn)上升的現(xiàn)象[15-17]。此外，某些用藥指南專家不斷對(duì)萬古霉素的治療目標(biāo)劑量提出新觀點(diǎn)，美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)、美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)等專家共同回顧分析了有關(guān)萬古霉素的文獻(xiàn)，認(rèn)為萬古霉素谷濃度<5 mg/L時(shí)，由于血藥濃度過低，致使難以達(dá)到預(yù)期治療效果，且易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，同時(shí)也指出，萬古霉素谷濃度過高易引起機(jī)體腎損傷[18]。因此，本研究通過探討重癥感染患兒萬古霉素不同血清谷濃度與腎損傷及臨床療效的關(guān)系，以期為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

本研究顯示，萬古霉素血清谷濃度為5～10 mg/L的療效較佳，可有效改善患者臨床癥狀，減少感染部位病原菌數(shù)量，這與張妮等[19]研究報(bào)道基本一致。這可能與治療期間通過對(duì)其血藥濃度的調(diào)整，使感染病灶內(nèi)達(dá)到有效的靶劑量有關(guān)，而萬古霉素對(duì)葡萄球菌屬細(xì)菌抗生素后效應(yīng)為1～2 h，應(yīng)用劑量過高，易引起機(jī)體毒副作用，進(jìn)而降低治療效果[20-21]。本研究顯示，三種血清谷濃度均可對(duì)患兒產(chǎn)生一定的腎損害，其中<5 mg/L、5～10 mg/L血清谷濃度腎損害程度相當(dāng)，而>10 mg/L血清谷濃度腎損害最為嚴(yán)重。分析其原因，萬古霉素的70%～80%經(jīng)由腎臟排泄，其血清半衰期與腎功能相關(guān)，如在體內(nèi)大量蓄積，可引起腎功能損害，BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，當(dāng)腎小球?yàn)V過率出現(xiàn)異常時(shí)，BUN會(huì)迅速升高[22]。Scr、Cys-C均是理想反映腎臟功能的血清標(biāo)志物，可預(yù)告腎功能損傷程度[23-24]?，F(xiàn)臨床有關(guān)萬古霉素誘發(fā)腎毒性的具體機(jī)制尚不完全清楚，既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[25]表明，萬古霉素腎毒性與其損害腎小球進(jìn)而引發(fā)腎小管發(fā)生缺血性壞死有關(guān)。羅潔等[26]研究結(jié)果顯示，萬古霉素對(duì)大鼠腎小管上皮細(xì)胞具有腎毒性，且呈劑量依賴性，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。故筆者推測(cè)其可能是由于萬古霉素導(dǎo)致腎小管近曲端上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激所致。本研究三組患兒病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。提示萬古霉素三種血清谷濃度安全性相當(dāng)，但張爍等[27]研究卻報(bào)道，高濃度的萬古霉素血清谷濃度可降低患者病死率，這與本研究報(bào)道結(jié)果不一致，可能是由于本研究受病例數(shù)、患兒個(gè)體差異性所限，致使結(jié)果存在一定的偏倚。后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量，以獲取更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，萬古霉素不同血清谷濃度具有不同的臨床總有效率以及細(xì)菌學(xué)總有效率，其中5～10 mg/L萬古霉素血清谷濃度的療效較佳，對(duì)患兒腎損傷影響較輕，且不會(huì)增加患兒病死率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2019-01-14? 本文編輯：王? ?蕾）