胡永賓，單鵬飛，劉穎慧

（1.浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院，浙江 杭州310004；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310009）

長期嚴重的原發(fā)性甲狀腺功能減退可伴有垂體腺瘤樣增生改變，已逐漸被內(nèi)分泌臨床醫(yī)生認識，但此類疾病還伴有生殖系統(tǒng)的明顯異常，常被忽略?，F(xiàn)報道2例以甲狀腺功能減退伴垂體增生及卵巢異常為主要表現(xiàn)的患者，具體如下。

1 病例介紹

例1 女，24歲，因“月經(jīng)稀少4年”于2016年6月14日入住浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院。4年前無明顯誘因下出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，間隔周期約35-80天，漸閉經(jīng)，外院予黃體酮膠囊口服后重現(xiàn)月經(jīng)，停藥后又閉經(jīng)；3年前出現(xiàn)雙乳觸壓泌乳，量少；4個月前自覺視力下降，但未重視；3個月前婦科超聲示“附件區(qū)多發(fā)膨大囊腫”，性激素檢查示泌乳素（PRL）升高，垂體MRI示“垂體占位”。查甲狀腺功能：TT3<0.15nmol/L（1.3～3.1nmol/L），TT4<3.9nmol/L（66～181nmol/L），TSH>150mIU/L（0.34～5.60mIU/L）。 未婚未孕，初潮14周歲，否認服用胃藥史。入院查體：T 36.6℃，P 63次/min，BP 108/56mmHg，身高 160cm，體質量 53kg，顏面輕度浮腫，貧血貌，無甲狀腺腫大，質地中等，未捫及結節(jié)，雙乳Tanner分期5期，呈成年女性乳房，飽滿并有觸壓泌乳。實驗室檢查：FT30.62pmol/L（3.5～10.4pmol/L），F(xiàn)T42.87pmol/L（7.5～24.1pmol/L），TSH>150mIU/L（0.34～5.60mIU/L），TPOAb 126.3mIU/L（0～60mIU/L），TGAb 正常；FSH 9.55U/L （卵泡期2.12～10.89U/L），LH0.1U/L （卵泡期 3.85～8.78U/L），PRL72.31ng/mL（3.34～26.23ng/mL），雌 二 醇（E2）1239.0pg/mL（卵泡期 24～176pg/mL），Hb85g/L（110～160g/L）， 肌酸激酶 348U/L （15～195U/L），CA125834U/mL（0～35U/mL）；心臟超聲：心包積液，側壁厚約25mm；垂體增強MRI：垂體大小約20mm×15mm×13mm，增強后可均勻強化，垂體瘤考慮（圖1A）。婦科超聲：子宮內(nèi)膜厚5mm，雙附件明顯增大，左附件區(qū)見70mm×41mm×43mm囊性液性暗區(qū)，右附件區(qū)見76mm×44mm×45mm囊性液性暗區(qū)，內(nèi)均可見多個分隔且分隔?。▓D1B）。甲狀腺超聲：甲狀腺偏小，回聲不均。診斷：（1）原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生；（2）VW-G綜合征；（3）繼發(fā)性高泌乳素血癥；（4）雙側卵巢巨大囊腫；（5）中度貧血。予左旋甲狀腺素片50~100μg，1 次/d， 琥珀酸亞鐵 0.2g，1 次/d，甲鈷胺0.5mg，3次/d，口服治療。3個月后隨訪，體質量下降6kg，貧血貌改善，復查實驗室指標：FT37.42pmol/L（3.5～10.4pmol/L），F(xiàn)T422.53pmol/L（7.5～24.1pmol/L），TSH 1.78mIU/L（0.34～5.60mIU/L），F(xiàn)SH 7.35mIU/L （卵泡期 2.12～10.89U/L），LH 8.21mIU/L（卵泡期 3.85～8.78U/L），E231.4pg/mL （卵泡期 24～176pg/mL），PRL 32.56ng/mL（3.34～26.23ng/mL），CA125 15.2U/mL （0～35U/mL），Hb 109g/L （0～35U/mL）。心臟超聲：心包積液消失；垂體增強MRI：垂體高約7mm，較前明顯縮小（圖1C）；1年后復查婦科超聲：左附件區(qū)32mm×21mm×19mm，右附件區(qū)33mm×24mm×21mm，較前明顯變小，形態(tài)飽滿，兩側均見20個左右直徑2～9mm大小囊泡（圖1D）。

圖1 例1頭顱及腹部影像學表現(xiàn)。1A：治療前增強MRI矢狀位，垂體增大（箭頭）；1B：治療前婦科超聲示附件區(qū)多發(fā)巨大囊性液性暗區(qū)；1C：治療3個月后垂體縮小至正常（箭頭）；1D：治療1年后附件區(qū)多發(fā)囊性暗區(qū)明顯縮小。

例2 女，23歲，因“活動后乏力2個月”于2016年9月14日就診于浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院。2個月前漸感體力下降，10天前體檢心臟超聲示“心包大量積液”，無發(fā)熱、胸悶胸痛。10年前患“肺結核”，正規(guī)抗結核治療1年后治愈；8年前因左外耳道反復流膿外院診斷為“左側慢性化膿性中耳炎”，抗生素治療后癥狀緩解；未婚未育，無月經(jīng)來潮。否認其他重大疾病及遺傳病史。 查體：T 36.9℃，P 84 次/min，B 16次/min，BP 121/72mmHg， 身高 150.3cm， 體質量56kg，頸短且寬，多痣，后發(fā)際低，無頸蹼；雙側乳房Tanner分期3期，雙側乳頭內(nèi)陷，心濁音界向兩側擴大，心音遙遠；左手第5指，右手第4、5指及左足第4趾均偏短。血常規(guī)：WBC 12.1×109/L，N%74%，血生化：血糖4.89mmol/L，總膽固醇7.42mmol/L，LDL-C 4.00mmol/L，肝功能、腎功能、電解質均正常。血ACTH （8am）10.70ng/L （9.2～52ng/L），8am 皮質醇13.18μg/dL（8.6～20.5μg/L），抗繆勒氏管激素 0.06ng/mL （0.76～11.74ng/L），β-膠原特殊序列 874ng/L（中青年 145～766ng/L），F(xiàn)T31.96pmol/L，F(xiàn)T42.75pmol/L，TSH>150mIU/L，TPOAb>1300mIU/L，TGAb>500mIU/L，F(xiàn)SH 4.1U/L，LH2.72U/L，PRL16.2ng/mL，E221.0pg/mL，Hb122g/L， 肌酸激酶 360U/L，CA125 12.6U/mL；心包穿刺并引流出淡黃色微渾液體800mL。外周血細胞染色體檢查：45X，Turner綜合征。垂體增強MRI及雙手、足X線片見垂體增大（圖2A）及多處掌骨（圖2B）、指骨短畸形（圖2C）；甲狀腺超聲：甲狀腺大小正常，彌漫性回聲改變，考慮橋本甲狀腺炎；心臟超聲：主動脈瓣畸形，二葉式主動脈瓣考慮，降主動脈起始段隔膜樣回聲，降主動脈縮窄考慮；婦科超聲：幼稚子宮及卵巢，未見明顯卵泡回聲；附件MRI未見陰道影像。雙能X線骨密度示：骨質疏松，全腰椎T值-2.6；雙側乳突內(nèi)聽道CT示：左側乳突氣化差，左側中耳乳突炎考慮。耳鼻咽喉科會診：雙耳感音神經(jīng)性耳聾，左耳混合型耳聾，左耳慢性化膿性中耳炎。 最后診斷：（1）Turner綜合征（45X）；（2）橋本甲狀腺炎；（3）原發(fā)性甲狀腺功能減退；（4）甲減繼發(fā)垂體增生；（5）甲減性心臟?。唬?）心包積液；（7）先天性多發(fā)心血管畸形；（8）雙耳感音神經(jīng)性耳聾；（9）左側慢性化膿性中耳炎。予左旋甲狀腺素片75～100μg/d、補佳樂2mg/d口服。治療3個月后復查：FT36.52pmol/L，F(xiàn)T414.03pmol/L，TSH 4.48mIU/L，F(xiàn)SH 31.29U/L，LH 9.13U/L，E25.0pg/mL，Hb 135g/L，肌酸激酶176U/L，CA125 13.7U/mL；垂體MRI示垂體較前明顯縮小（圖2D）。2017年5月6日補佳樂改為芬嗎通口服行人工周期，2017年8月復檢雙乳房Tanner分期5期，骨骺端基本閉合，雙能X線骨密度提示全腰椎T值為-2.2。

圖2 例2頭顱及四肢影像學表現(xiàn)。2A：初診時增強MRI矢狀位示垂體彌漫性增大，17mm×13mm×11mm，增強可明顯強化；2B：雙手X線正位片示多處掌骨、指骨短畸形（箭頭），骨骺未閉合，TW3法測骨齡13.9歲；2C：雙足正位片示左第4跖骨短畸形（箭頭）2D：治療3個月后垂體縮小。

2 討論

本文2例均為青年女性，且存在嚴重的原發(fā)甲減及垂體腺瘤樣增生，甲狀腺素替代治療后甲狀腺功能均恢復正常，垂體增生均明顯緩解。長期甲減反饋性刺激垂體TSH細胞代償性增生，增生的垂體在影像上可呈腺瘤樣改變，有時可壓迫視交叉神經(jīng)影響視力視野；同時，嚴重甲減時下丘腦生成促甲狀腺素釋放激素（TRH）增多，后者刺激TSH細胞及PRL細胞增生，易致PRL升高，因此甲減伴垂體瘤樣增生臨床上容易被誤診為垂體PRL瘤，甚至行不必要的垂體手術，術后出現(xiàn)醫(yī)源性垂體功能減退[1]，垂體瘤樣改變須排除原發(fā)甲減，應引起醫(yī)生的重視。

與甲減繼發(fā)垂體增生不同的是垂體PRL瘤多無原發(fā)性甲減，而PRL升高更顯著 （通常大于200ng/mL），E2及FSH偏低；而甲減繼發(fā)垂體增生者PRL升高常有限 （通常小于150ng/mL），E2及FSH正?；蛏?，甲減糾正后PRL、E2及FSH均可降至正常。本文例1初診血E2明顯升高，甲狀腺替代治療后明顯下降至正常。

1960年未成年女童甲減繼發(fā)假性性早熟及性腺增大首次被系統(tǒng)性報道，被命名為 “Van Wyk-Grumbach 綜合征（VWGS）”，2012 年后國內(nèi)也陸續(xù)有個案報道[2-3]，且多為女童，伴有雙側卵巢明顯增大伴多房性囊腫。本文例1為成年女性VWGS，更為少見，表現(xiàn)為甲減伴雙側卵巢多發(fā)巨大囊腫。因CA125可顯著性升高，易誤診為卵巢惡性腫瘤，需要及時排除。

例1卵巢大囊腫發(fā)生機制為：甲減反饋激活下丘腦-垂體軸，TRH、TSH明顯升高，TSH與FSH結構相似，均為相同α亞單位及相似β亞單位組成，高水平TSH能依賴性激活FSH受體[4]，且升高的TRH刺激FSH輕度升高并抑制LH分泌[5]，故表現(xiàn)為卵巢FSH受體過度受刺激，卵泡增大，出現(xiàn)多囊伴囊內(nèi)積液，子宮內(nèi)膜增生期樣改變[6]。E2顯著升高是由于卵巢顆粒細胞內(nèi)FSH受體持續(xù)被刺激，致芳香化酶作用增強，雄烯二酮轉化為雌激素增多。CA125顯著性升高與甲減對CA125清除速率下降及心包積液、卵巢巨大囊腫CA125合成過多有關[7-8]。本例甲減替代治療后CA125及E2迅速降至正常，附件區(qū)多發(fā)大囊腫明顯消退，卵巢體積較治療前明顯縮小。隨訪至今，患者甲狀腺功能持續(xù)正常已3年，雙側卵巢仍有多發(fā)小囊腫，直徑2～9mm，左側16個，右側 19 個，且睪酮偏高（0.85～1.21ng/dL），無自發(fā)月經(jīng)，予黃體酮口服撤退治療后月經(jīng)來潮，具體機制尚不清楚。

例2與例1甲減伴垂體增生程度相似，但性腺變化截然相反，例2存在先天性卵巢發(fā)育不全，即Turner綜合征（TS），表現(xiàn)為卵巢子宮幼稚、E2低下、身材矮小、短指/趾畸形、心血管系統(tǒng)畸形、骨骺閉合延遲、骨礦化不良、耳道畸形易患中耳炎等，該患者呈現(xiàn)出一系列的TS癥狀[9]。TS易患自身免疫性疾病[10]，最常見的是自身免疫性甲狀腺炎，后可發(fā)展至甲減[11]，具體機制與一條X性染色體缺失有關。因此，年輕女性如發(fā)現(xiàn)原發(fā)甲減也應警惕TS的可能。TS因卵巢發(fā)育不良，合成性激素能力極差，雌激素暴露不充分致骨骺閉合延遲且易骨質疏松。該病經(jīng)左甲狀腺素及雌孕激素替代治療后可糾正甲減，乳房、子宮及外陰亦可發(fā)育，骨質疏松好轉，但卵巢產(chǎn)生卵子能力仍差，或不具備正常生育能力。

本文2例均是青年女性，均有長期嚴重的原發(fā)性甲減及繼發(fā)垂體瘤樣增生，例1表現(xiàn)的VWGS為原發(fā)甲減還繼發(fā)雙附件區(qū)巨大多房囊泡樣變，E2明顯增高；例2表現(xiàn)為子宮卵巢小而幼稚，且E2明顯降低，與例1形成強烈對比，考慮先天染色體異常所致，本文2例能加深對兩種疾病的認識，以減少誤診誤治。