高志強(qiáng)，王韡旻，蔡雨晴，秦若琰，顧愛琴，熊麗紋，韓寶惠，姜麗巖，施春雷

1.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院/上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200030；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%［1］，東亞NSCLC患者突變類型中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的基因突變率最高，為40%～55%。吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）針對(duì)EGFR突變晚期NSCLC取得了令人矚目的療效，以及隨后發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI在治療NSCLC時(shí)的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，是在治療晚期NSCLC面臨的新挑戰(zhàn)。

奧希替尼是一種第三代EGFR-TKI，選擇性地作用于EGFR-TKI敏感突變和繼發(fā)性T790M耐藥突變的NSCLC患者［2］。奧希替尼在第一代EGFR-TKI耐藥后的NSCLC患者中的療效和安全性尚不明確。

本研究回顧性分析了2017年4月—2018年6月在上海市胸科醫(yī)院就診的62例復(fù)治的EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌患者應(yīng)用奧希替尼的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究起止時(shí)間：2017年4月—2018年6月。研究對(duì)象：在上海市胸科醫(yī)院就診的診斷明確的晚期（Ⅳ期）肺腺癌患者62例，一線EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），88.7%（55/62）的患者接受了三線及以上的治療；其中23例進(jìn)行了兩次活檢，部分患者存在EGFRTKI 耐藥后T790M突變陽性。

其中男性29例（46.8%），女性33例（53.2%），年齡范圍為28～78歲，平均年齡為61.1歲。62例均為Ⅳ期，其中腦轉(zhuǎn)移患者11例（17.7%），非腦轉(zhuǎn)移患者51例（82.3%），轉(zhuǎn)移部位＜3處的患者51例（82.3%），轉(zhuǎn)移部位≥3處的患者11例（17.7%）。吸煙患者11例（17.7%），不吸煙患者37例（59.7%），吸煙史未知患者14例（22.6%）。上述病例均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為肺腺癌，肺內(nèi)均有可測(cè)量病灶（表1）。

表1 EGFR突變陽性晚期肺腺癌患者（62例）的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 62 patients with EGFR mutation positive advanced lung adenocarcinoma

1.2 治療方法

奧希替尼80 mg/次，每天1次。口服直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。患者在奧希替尼治療期間未接受其他全身性抗腫瘤治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/病例總數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/病例總數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）為奧希替尼治療開始至PD或任何原因致死亡的時(shí)間，總生存期（overall survival，OS）為患者自奧希替尼治療起至患者死亡的時(shí)間。根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版本評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

患者初次口服奧希替尼4周后復(fù)查胸部CT評(píng)價(jià)療效，服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，定期進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查并按時(shí)門診隨訪，未能門診隨訪的患者進(jìn)行定期電話隨訪。

1.4 T790M基因突變狀態(tài)的檢測(cè)方法

50例患者檢測(cè)了T790M基因的突變狀態(tài)，其中11例為活檢組織，34例為外周血，5例為活檢組織及外周血均檢測(cè)，檢測(cè)方法包括聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法、突變特異性擴(kuò)增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）、微滴式數(shù)字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）、Cobas法和二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率的比較使用χ2檢驗(yàn)，PFS及OS等生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算，不同分組之間的比較用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 臨床療效

隨訪至2019年1月，62例晚期肺腺癌患者中，PR 25例（40.3%），SD 28例（45.2%），PD 9例（14.5%）。ORR為40.3%（25/62），DCR為85.5%（53/62）。中位PFS（median PFS，mPFS）為10.30個(gè)月（95% CI：9.92～10.68個(gè)月）。亞組分析中，奧希替尼治療前存在19del突變患者的ORR為51.4%，DCR為91.4%，mPFS為10.75個(gè)月，存在21 L858R突變患者ORR為31.3%，DCR為75.0%，mPFS為8.43個(gè)月。T790M突變陽性患者的ORR為44.4%，DCR為88.9%，mPFS為10.52個(gè)月。11例腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為54.5%，DCR為100.0%，mPFS為10.56個(gè)月。不同性別、年齡、吸煙狀態(tài)及轉(zhuǎn)移器官數(shù)對(duì)PFS、ORR及DCR均無影響（表2）。

2.2 安全性

3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為11.3%（7/62），2例患者因不良反應(yīng)終止服用奧希替尼，患者最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（38.7%）、皮疹（32.2%）、皮膚干燥（22.6%）及甲溝炎（16.1%），經(jīng)對(duì)癥處理后可明顯緩解（表3）。

2.3 基因檢測(cè)結(jié)果

T790M突變狀態(tài)的檢測(cè)方法及標(biāo)本類型見表4。

表2 奧希替尼治療62例晚期肺腺癌患者的療效分析Tab.2 Analysis of the response to osimertinib in 62 patients with advanced lung adenocarcinoma

表3 奧希替尼治療62例晚期肺腺癌患者的不良反應(yīng)Tab.3 The adverse effects of osimertinib in 62 patients with advanced lung adenocarcinoma

表4 T790M突變狀態(tài)的檢測(cè)方法及標(biāo)本類型Tab.4 Diagnostic biospecimen type and testing methods for determining T790M mutation status

3 討 論

T790M突變是第一、二代EGFR-TKI最為常見的耐藥機(jī)制，作為選擇性地作用于EGFRTKI敏感突變和繼發(fā)性T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI［3］，奧希替尼在早期臨床試驗(yàn)（AURA1和AURA2）中已經(jīng)展示出優(yōu)秀的安全性和有效性［4-5］。奧希替尼相較含鉑方案治療在第一代EGFR-TKI耐藥后的NSCLC患者中的療效對(duì)比經(jīng)前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)AURA3研究明確［2］。本研究中奧希替尼的療效分析顯示，ORR為40.3%，DCR為85.5%，PFS為10.3個(gè)月，與之前的研究［2，6］相比ORR偏低，但PFS相當(dāng)，在安全性方面奧希替尼表現(xiàn)良好，不良反應(yīng)輕微可控。

在本研究中奧希替尼的有效率偏低，分析其原因可能與以下因素有關(guān)：①與患者的既往治療情況有關(guān)。本研究中88.7%的患者為三線及以上的治療，在多線治療后患者的腫瘤負(fù)荷較大且一般情況相對(duì)較差，但DCR也達(dá)到了較理想的水平（85.5%）。②與腫瘤的瘤內(nèi)異質(zhì)性以及個(gè)體異質(zhì)性可能有關(guān)。由于存在不同的克隆進(jìn)化、非染色體脫氧核糖核酸的不均勻分配等，導(dǎo)致同一個(gè)體在不同位置取材進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果不同；在不同個(gè)體中EGFR通路已經(jīng)發(fā)現(xiàn)近200種不同的突變［7］。③與EGFR-TKI的獲得性耐藥機(jī)制有關(guān)。Lee等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，MET基因擴(kuò)增、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因擴(kuò)增、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）過表達(dá)、NSCLC轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transformation，EMT）等也是EGFR-TKI獲得性耐藥的重要因素，還有一些EGFR的二次突變也與癌細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI的獲得性耐藥（包括三代藥物奧希替尼）相關(guān)。因此本研究也提示在一代EGFR-TKI耐藥后，建議要做組織或者液態(tài)標(biāo)本檢測(cè)（NGS），在這基礎(chǔ)之上發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，采取整體治療策略。

進(jìn)一步的亞組分析中，在腦轉(zhuǎn)移亞組中，8例為無癥狀性腦轉(zhuǎn)移，3例有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者接受了全腦放療，聯(lián)用奧希替尼口服治療后癥狀及腦部病灶均得到了相應(yīng)有效控制。11例腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為54.5%，DCR為100.0%，mPFS為10.56個(gè)月，提示在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的T790M陽性的晚期肺腺癌患者中，奧希替尼可取得較好的療效。Wu等［9］的研究中，根據(jù)隨機(jī)Ⅲ期AURA3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)深入分析了奧希替尼治療T790M陽性晚期NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的療效，在具有可測(cè)量和（或）不可測(cè)量CNS病灶的患者中，ORR分別為40%（30/75，95% CI：29%～52%）和17%（7/41，95% CI：7%～32%）（P=0.014）。在具有可測(cè)量和（或）不可測(cè)量CNS病灶的患者中，奧希替尼組和鉑聯(lián)合培美曲塞組的中位CNS緩解持續(xù)時(shí)間分別為8.9個(gè)月（95% CI：4.3個(gè)月～不可計(jì)算）和5.7個(gè)月（95% CI：4.4～5.7個(gè)月）；CNS的mPFS為11.7和5.6個(gè)月（P＝0.004）。本研究雖然例數(shù)較少，仍提示在T790M陽性的晚期NSCLC患者中，奧希替尼治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效確切。

根據(jù)不同的敏感突變進(jìn)行亞組分析，19del突變患者的ORR為51.4%，DCR為91.4%，mPFS為10.75個(gè)月，存在21 L858R突變患者ORR為31.3%，DCR為75.0%，mPFS為8.43個(gè)月。T790M突變陽性患者的ORR為44.4%，DCR為88.9%，mPFS為10.52個(gè)月。血漿和組織中均有T790M突變陽性的5例患者，其mPFS是9.25個(gè)月。接受奧希替尼治療的患者，同時(shí)合并血檢T790M陽性者與血檢T790M陰性患者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中患者最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（38.7%）、皮疹（32.2%）、皮膚干燥（22.6%）及甲溝炎（16.1%），與AURA3研究相類似。但本研究中有2例患者分別因血小板3度降低、心力衰竭而終止服用奧希替尼，具體原因及機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展，且EGFR-T790M突變陽性的晚期肺腺癌患者（包括有腦轉(zhuǎn)移患者），奧希替尼具有確切的療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。