微泡造影劑增強超聲調制激光回饋成像對比度的機理研究*

周博睿 談宜東 沈學舉 朱開毅 鮑麗萍

1) (中國人民解放軍陸軍工程大學電子與光學工程系,石家莊 050051)

2) (清華大學,精密測試技術及儀器國家重點實驗室,北京 100084)

3) (北京大學腫瘤醫(yī)院超聲科,北京 100042)

超聲調制光學成像技術是一種新型的生物組織光學檢測技術,在癌癥的早期檢測方面具有巨大的潛力,但該技術在信噪比和成像對比度方面存在不足.在超聲調制光學成像技術的基礎上,結合高靈敏度的激光回饋技術提出了超聲調制激光回饋技術,建立了含微泡介質的蒙特卡羅光子傳輸模型,通過仿真和實驗研究了超聲微泡造影劑增強超聲調制激光回饋成像對比度的作用機理.結果表明,在透明溶液中,超聲微泡造影劑可以增強超聲調制激光回饋信號,并產生諧波調制,通過檢測回饋基波和諧波信號增強量的方法可提高成像對比度;而在仿生物組織環(huán)境中,超聲微泡造影劑可顯著衰減超聲調制激光回饋信號,通過檢測回饋基波和諧波信號衰減量的方法可提高成像對比度.

1 引 言

以超聲調制光學層析成像技術[1](ultrasound?modulated optical tomography,UOT)和光聲層析成像技術[2](photoacoustic tomography,PAT)為代表的生物組織光子檢測技術是將光學、超聲學相結合逐漸發(fā)展起來的一種新型生物組織檢測技術.該技術敏感于生物組織的散射系數、吸收系數變化,是一種無電離輻射、非入侵的病理學檢測手段,因此人們又常稱其為“光活檢”(optical biopsy)技術,在乳腺癌等癌癥的早期檢測方面有著巨大的應用潛力,目前已成為生物組織成像領域的研究熱點.

UOT又稱為聲光層析成像技術(acousto?optic tomography),是一種聲?光相互作用的成像模式,該技術通過聚焦超聲調制焦點區(qū)域的散射光子,對穿入生物組織內部的光子起到定點標記作用,實現對生物組織內部厘米級深度的散射系數、吸收系數相對變化的測量.UOT結合了生物組織光子檢測的高靈敏度特性和聚焦超聲在生物組織中的高分辨率特性,是一種極有應用前景的醫(yī)學診斷技術.

在研究初期,UOT采用光電探測器直接探測光子穿透生物樣品后的出射散斑,因此調制信號微弱[3].而后,利用CCD等陣列型探測器,調制信號的信噪比得到有效提高,但采集速度受限,實時性較差,且算法較為復雜[4];結合光折變晶體或空間燒孔效應的UOT可以極大提高檢測系統(tǒng)的靈敏度和集光度.2012年,Zhang等[5]和Suzuki等[6]分別利用空間燒孔效應和光折變晶體提高了UOT的信噪比,實現了9 cm生物組織仿體的透射探測.但這兩種方法實驗系統(tǒng)復雜,均難以在保證高靈敏度條件下進一步提高成像速度.因此,生物組織對入射光的強散射帶來的信噪比、對比度不足以及實驗系統(tǒng)復雜帶來的成像速度低是限制UOT技術發(fā)展的主要瓶頸.

超聲調制激光回饋成像(ultrasound?modulated laser feedback imaging,ULFI)技術是一種基于微片激光器移頻回饋的超聲調制成像技術,該項技術利用了固體激光器移頻回饋條件下對弱信號增益高(增益系數可達106量級)的特點,借助鎖相放大器對超聲調制頻率處的信號進行解調,可以極大地提高ULFI的信噪比.

超聲微泡造影劑是一種優(yōu)良的超聲成像對比劑,因其較強的超聲回波反射特性和非線性振蕩特性而被用于增強臨床超聲檢測信號,廣泛用于增強B型超聲成像和彩色超聲多普勒成像,并催生出了多種基于超聲微泡造影劑的新型超聲技術[7].超聲微泡造影劑可作為血球示蹤劑用于人體微小血管成像和組織血流灌注檢測,其結合超聲成像技術后在血管顯像效果方面具有CT,MRI等其他檢測方法無法比擬的優(yōu)勢.活性靶向微泡造影劑結合超聲成像可實現精準的靶向成像[8,9],同時利用微泡空化爆破形成的射流還可進行細胞滅活[10].

基于超聲微泡造影劑在超聲成像方面的特點,有學者提出利用超聲微泡造影劑增強超聲調制光學成像的基波和諧波信號,并在超聲調制熒光成像[11]、超聲調制相干光成像[12,13]、超聲調制非相干光成像[14]中實驗驗證了微泡增強超聲調制信號的效果.針對傳統(tǒng)UOT在信噪比和成像對比度方面的問題,利用ULFI技術信噪比高且超聲微泡造影劑能提高成像對比度的特性,提出了實現生物組織大探測深度清晰成像的方案.為獲得一種極大提升ULFI成像對比度的方法,本文將對微泡造影劑增強ULFI對比度的機理進行研究.

2 ULFI技術及微泡增強ULFI對比度的機理

2.1 超聲調制激光回饋成像技術

圖1所示為ULFI技術原理圖.微片激光器輸出頻率為ω的激光,在聚焦超聲焦點位置被驅動頻率為?的聚焦超聲調制,經被測物體反射或散射后頻率為ω+?的調制光返回激光諧振腔內,與激光器內部的光場混合,從而引起激光器輸出光功率(光強)調制,交流光電探測器PD直接檢測激光器輸出的調制光功率,可以反映被測物體信息,通過位移臺移動被測物體可實現掃描成像.

圖1 ULFI技術原理圖Fig.1.Schematic of ULFI technology.

在ULFI技術中,當測量光返回到激光腔中時,超聲調制激光回饋效應的調制光功率可表示為[15,16]

其中Is為激光器穩(wěn)態(tài)輸出功率;κ為回饋水平(即回到諧振腔內的光子數與激光輸出光子數之比);M為超聲調制效率(其大小與超聲聲壓正相關);?為超聲驅動頻率;G(?) 為激光移頻回饋增益因子,其大小與超聲驅動頻率?和激光器弛豫振蕩頻率有關,當超聲頻率與激光器弛豫振蕩頻率一致時,G(?)可達106;?為相位因子,其與激光回饋外腔長度有關;?s為初始相位.

對于ULFI系統(tǒng),存在與移頻頻率?有關的信號增益G(?) ,并且通過鎖相放大器提取特定頻率?的信號,可以剔除未調制光子產生的直流背景噪聲,因此ULFI系統(tǒng)的噪聲來源主要為探測器噪聲IPD和激光器量子噪聲Iν,信噪比可表示為

相比于傳統(tǒng)UOT系統(tǒng),ULFI系統(tǒng)的信噪比與背景光子無關,并存在增益因子G(?) ,因此在同等條件下ULFI系統(tǒng)可獲得更高的信噪比.

2.2 基于微泡的ULFI對比度增強機理分析

微泡加入待探測區(qū)域后,將在超聲場的作用下改變被測介質物理特性,微泡、光場、聲場之間相互作用情況如圖2所示.一方面,加入微泡造影劑后被測介質散射系數增高,引起回饋水平κ下降,其下降程度與被測介質散射特性、微泡濃度ρ和微泡的平均動態(tài)半徑有關,可以表示為κ(ρ,) ;另一方面,置于超聲場中的微泡相當于強散射源,向四周產生散射聲場,對光子產生附加調制,提高聲光調制效率,散射聲場在頻率?處的散射聲壓大小表示為Pmb(?) ,微泡附加聲光調制效率表示為γ(Pmb(?)).根據驅動超聲的聲壓和頻率,微泡會產生線性或非線性的振蕩.當微泡非線性振蕩時,散射聲場中除了與驅動超聲頻率?相同的基波外,還包含頻率為 2?,3?,···,k?的諧波.考慮超聲場中微泡的作用,由(1)式可得到微泡作用下的超聲調制回饋系統(tǒng)的調制光功率為

其中?k為初始相位.

圖2 微泡、光場、聲場相互作用示意圖Fig.2.Schematic diagram of interaction among micro?bubbles,light field and sound field.

利用超聲調制光學成像技術所獲得的圖像為灰度圖像,其對比度定義為 |Iob-Ib|/Ib.其中Iob為目標區(qū)域信號強度,Ib為背景信號強度.在背景信號強度Ib不為零且其大小一定的情況下,使得Iob?Ib或Iob?Ib都可明顯增大 |Iob-Ib| ,即提高圖像對比度.根據(3)式看出,由于G(k?) 只與激光器工作狀態(tài)有關,因此回饋光信號 ΔI由回饋水平κ(ρ,) 以及調制效率M(Pdri) 和微泡附加調制效率γ(Pmb(k?)) 決定.由于加入微泡造影劑降低回饋水平κ(ρ,) 的同時增強聲光調制效率M(Pdri) 和微泡附加調制效率γ(Pmb(k?)) ,因此,當M(Pdri)和γ(Pmb(k?)) 的增強作用大于κ(ρ,) 的衰減作用時,ΔI相比于未加微泡時表現為增強;相反,當κ(ρ,)的衰減作用大于M(Pdri) 和γ(Pmb(k?)) 的增強作用時,ΔI相比于未加微泡時表現為減弱.由上述分析可知,加入微泡引起 ΔI的變化增強了ULFI對比度.

3 含微泡介質的蒙特卡羅光子傳輸模型的建立和微泡增強ULFI對比度仿真

ULFI對比度增強取決于微泡造影劑與超聲場和光子的相互作用,該作用決定了超聲調制激光回饋光信號的強弱.由(3)式可知,ΔI的大小由M(Pdri),γ(Pmb(k?)) 和κ(ρ,) 共同決定.M(Pdri) ,γ(Pmb(k?))與Pdri,Pmb(k?) 有關,其仿真涉及微泡的超聲動力學模型[17?19]和聲光調制模型[20];κ與散射介質的散射特性、吸收特性有關,其仿真涉及微泡的光散射模型和光子在散射介質內的傳輸模型[21?24].為了系統(tǒng)描述上述過程,在仿真聲場中微泡的半徑變化、動態(tài)微泡的光散射特性的基礎上,建立了涉及微泡?光子?超聲場相互作用的蒙特卡羅模型.

3.1 微泡對聲光調制的影響

所用SonoVue?超聲微泡是典型的脂質包膜微泡,因而使用修正Herring模型[19]描述單個SonoVue?微泡在聲場中的振動：

距離微泡r處的散射聲壓可近似表示為[19]

其中,ρL為微泡所處溶液的密度,R為微泡在超聲場中的動態(tài)半徑,R0為微泡的初始半徑,χ為包膜彈性系數,σ為界面張力,P0為環(huán)境氣壓,Pdri為超聲驅動聲壓,γ為微泡內氣體的多方指數,μ為微泡所處溶液的流體黏滯系數,μsh為微泡包膜的黏滯系數,c為溶液中的聲速,ε為微泡包膜厚度.

由于微泡非線性振蕩的條件下修正herring模型難以求得解析解,因此通過四階龍格庫塔法由(4)式可求得不同聲壓條件下微泡半徑隨時間變化的數值解.對于初始半徑為1.25 μm的微泡,在頻率為3 MHz、聲壓為160 kPa的超聲驅動下,其半徑隨時間變化如圖3所示,仿真參數設置如表1所列.從圖3(b)微泡半徑變化頻譜圖可以看出,驅動聲壓160 kPa下微泡振蕩產生了明顯的諧波信號.再根據求得的不同聲壓下微泡半徑隨時間的變化曲線,按(5)式計算得到了驅動聲壓在0－160 kPa范圍內該微泡散射聲壓隨驅動聲壓變化的曲線,如圖4所示.

圖3 微泡的超聲動態(tài)特性 (a)微泡半徑變化曲線;(b)微泡半徑變化頻譜圖Fig.3.Ultrasonic dynamics of microbubble： (a) Curve of microbubble radius;(b) spectrogram of microbubble radius.

表1 Rayleigh?Plesset方程仿真參數Table 1.Rayleigh?Plesset equation simulation parameters.

圖4 微泡散射聲壓曲線Fig.4.Curves of microbubble scattering acoustic pressure.

從圖4可以看出,由于微泡作用使得散射聲壓隨驅動聲壓增強而增強.按照文獻[20]的結論可知,在較低聲壓條件下,聲光調制效率與聲壓正相關.因此可以得到微泡聲光調制效率γ(Pmb(k?))與Pmb(k?) 正相關、Pmb(k?) 與Pdri正相關,聚焦超聲換能器產生的聲光調制效率M(Pdri) 與Pdri正相關,即存在微泡的情況下,隨著Pdri的增強,聲光調制效率總體表現為增強.

3.2 微泡對光散射特性的影響

微泡半徑隨時間變化導致微泡光散射特性變化,ULFI系統(tǒng)為了契合生物組織光學窗口使用了波長為1064 nm的Nd：YVO4微片激光器,激光器波長與SonoVue?微泡在超聲場中受迫振蕩時動態(tài)半徑處于同一數量級,因此可使用Mie散射理論研究動態(tài)微泡的光學性質.當超聲場與微泡發(fā)生作用時,微泡的半徑R(t) 、相對折射率n(t) 將隨時間發(fā)生周期性變化,導致微泡群的散射系數μs(t,R)和各向異性因子g(t,R) 以及Mie散射效率Qsca(t,R)隨時間周期性變化.

微泡群的散射系數可表示為[25]

其中ρmb為微泡溶液濃度,Qsca(t,R) 為微泡的Mie散射效率,微泡相對折射率nmb-水(t,R) 可以近似表示為[25]其中pG(R) 為微泡內氣體的壓力,為氣體摩爾常數,T為熱力學溫度.利用Mie散射仿真軟件求得了微泡散射系數隨聲壓變化的曲線,如圖5所示.

圖5 微泡群散射系數變化曲線Fig.5.Curves of microbubbles scattering coefficient.

由圖5可以看出,微泡群的總散射系數隨驅動聲壓的增加而增加,最大可以達到1%濃度的脂肪乳劑在1064 nm波長下散射系數的2.5倍.為了進一步研究微泡對光的散射特性,在前述理論的基礎上建立了涉及微泡?光子?超聲場相互作用的蒙特卡羅模型,并對如下四種介質進行仿真： 1) 0.9%的氯化鈉溶液無微泡;2) 0.9%的氯化鈉溶液加入微泡;3) 1%的脂肪乳劑無微泡;4) 1%的脂肪乳劑加入微泡.仿真中超聲聲壓為160 kPa、頻率為3 MHz,微泡初始半徑為1.25 μm、濃度為108個/mL.在蒙特卡羅仿真中,介質的散射系數、吸收系數、各向異性因子決定光子在介質內單步行進的方向和步長,根據微泡在超聲中的光散射特性,重新定義了蒙特卡羅仿真中光子步長的選取方法,光散射參數的選擇流程圖如圖6所示,其中ξ∈[0,1]為一個滿足均值分布的隨機數.

在蒙特卡羅仿真中,設計了3層的散射模型,沿光束入射方向依次為空氣、樣品(0.9%的氯化鈉溶液或1%的脂肪乳劑溶液)、空氣,對于0.9%的氯化鈉溶液,取散射系數μa=0.1/cm 、吸收系數μs=0.0001/cm 、各向異性因子g=0 ;對于1%的脂肪乳劑溶液,取散射系數μa=0.1/cm 、吸收系數μs=10/cm 、各向異性因子g=0.76.四種條件下對106個光子進行蒙特卡羅仿真,所得到的背向散射光子分布如圖7所示.其中藍色為未調制的背景光子,紅色為調制光子,綠色為微泡附加調制的光子.表2為四種介質中,取收集孔徑為5 mm,收集角為5°時得到的未調制光子數、調制光子數和微泡附加調制光子數.

圖6 蒙特卡羅仿真光散射參數的選擇流程圖Fig.6.Flow chart of optical scattering parameters selec?tion in Monte Carlo simulation.

根據圖7(a)、圖7(b)和表2結果分析可知： 微泡造影劑作用在0.9%的氯化鈉溶液中時,會產生散射聲場,提高基波聲光調制效率的同時引入諧波調制,總調制光子數(調制光子數與附加調制光子數之和)明顯增多,而光子與微泡的相遇概率較低(根據微泡密度計算約為0.39%),微泡Mie散射造成的回饋水平下降幾乎可以忽略不計,因此微泡造影劑在0.9%的氯化鈉溶液中的作用表現為對超聲調制激光回饋信號的增強,通過檢測加入微泡后超聲調制激光回饋基波和諧波信號的增強量,可提高透明介質中ULFI對比度.

根據圖7(c)、圖7(d)和表2結果分析可知： 微泡造影劑作用在1%的脂肪乳劑溶液中時,由于光子穿透強散射介質會發(fā)生多次散射,實際光程遠大于樣品物理尺寸,微泡引起的散射系數增高在強散射介質中體現十分顯著.雖然微泡造成的散射聲場提高了調制效率,但由于微泡造成光散射系數增強,出射的調制光子數十分有限,樣品回饋水平極低,信號淹沒于激光器量子噪聲和探測器噪聲中,無法探測到明顯的基波調制信號和諧波調制信號.因此,微泡造影劑在1%的脂肪乳劑溶液中的作用表現為對超聲調制激光回饋信號的顯著減弱,并且隨著驅動聲壓的增大,有無微泡時的超聲調制激光回饋信號的差值會逐漸增大,通過檢測微泡后超聲調制激光回饋基波和諧波信號的衰減量,可提高生物組織或強散射介質中ULFI對比度.

圖7 蒙特卡羅仿真背向散射光斑圖 (a) 0.9% NaCl;(b) 0.9% NaCl添加微泡;(c) 1%的脂肪乳劑;(d) 1%的脂肪乳劑添加微泡Fig.7.Monte Carlo simulation of backscattered spot patterns： (a) 0.9% NaCl;(b) 0.9% NaCl with microbubbles;(c) 1% intralipid;(d) 1% intralipid with microbubbles.

表2 蒙特卡羅仿真結果Table 2.Results of Monte Carlo simulation.

4 實驗驗證

為了驗證仿真結果,搭建如圖8所示實驗系統(tǒng).實驗所用激光器為全固體Nd：YVO4微片激光器,單縱模線偏振輸出,波長為1064 nm、激光功率20.2 mW.輸出激光經分束比為4 ∶ 1的分束鏡BS分束,約4 mW的激光入射光電探測器PD用以檢測回饋信號,約16 mW的激光經透鏡L準直后入射樣品槽.水浸聚焦超聲換能器(I3?10SF20,EasyNDT)焦距為2 cm,驅動頻率3 MHz,超聲換能器沉浸于樣品槽內.硅膠軟管穿過樣品槽,用以導入微泡,其內徑為3 mm、外徑為4 mm,距離樣品槽激光入射表面2.5 cm,軟管連接微量推進泵(LSP01?2A,LongerPump?),用以控制微泡溶液流速.超聲方向、光束方向和硅膠軟管互相垂直,相交位置為超聲焦點.信號發(fā)生器(33250A,Agilent)通道一產生3 MHz驅動信號,經功率放大器(LZY?22+,Mini Circuits)放大后送入聚焦超聲換能器;光電探測器PD輸出的測量信號和信號發(fā)生器通道二產生的3 MHz參考信號同時輸入鎖相放大器(HF2L1,Zurich Instruments)進行解調,得到超聲驅動頻率處及其倍頻處的信號強度.微泡使用SonoVue?超聲微泡造影劑(Bracco Imaging B.V.,Switzerland),溶液未稀釋時微泡濃度約為108個/mL.微泡制備過程為： 先使用注射器將5 mL生理鹽水注入含有微泡凍干粉和SF6氣體的小瓶中,而后持續(xù)振蕩30 s.完成制備后將裝有微泡的注射器安裝在微量推進泵上,以緩慢速度推進保持微泡溶液流動性.

圖8 實驗系統(tǒng)Fig.8.Experiment system.

實驗1樣品槽內盛裝去離子水,浸沒聚焦超聲換能器,硅膠軟管內分別通入0.9%的氯化鈉溶液和使用0.9%的氯化鈉溶液配制的微泡造影劑(濃度約為108個/mL),使用微量推進泵以10 μL/s的速度推動溶液在硅膠軟管內緩慢流動.圖9給出了超聲換能器驅動聲壓在0－160 kPa范圍內逐漸增加時鎖相放大器的輸出信號.由圖9分析可以得到： 1)在較低聲壓狀態(tài)下,加入微泡后溶液散射系數提高,微泡溶液中的ULFI信號低于0.9%的氯化鈉溶液的ULFI信號;2)隨著聲壓不斷提高,聲光調制效率引起的信號增強大于散射引起的信號衰減,微泡溶液中的ULFI信號逐漸高于0.9%氯化鈉溶液中的ULFI信號;3) 0.9%氯化鈉溶液中的二次諧波信號、三次諧波信號始終淹沒于噪聲中,微泡溶液中的二次諧波信號、三次諧波信號強度相較基波信號強度低一個數量級.

實驗2配置1%濃度的脂肪乳劑用以模擬生物組織光學特性,替代實驗1中的去離子水填充樣品槽,浸沒聚焦超聲換能器,硅膠軟管內分別通入1%的脂肪乳劑和1%的脂肪乳劑、微泡造影劑混合液(微泡濃度約為108個/mL),使用微量推進泵以10 μL/s的速度推動.圖10給出了超聲換能器驅動聲壓在0－160 kPa范圍內逐漸增加時鎖相放大器的輸出信號.由圖10分析可以得到： 1)硅膠軟管內通入1%濃度的脂肪乳劑時,驅動聲壓逐漸增強的同時基波信號不斷增強,而諧波信號始終淹沒于噪聲中;2)硅膠軟管內通入脂肪乳劑、微泡造影劑混合液時,驅動聲壓不斷提高,基波信號、諧波信號始終淹沒于噪聲中;3)對比有無微泡造影劑的ULFI信號,可以發(fā)現微泡造影劑在1%濃度的脂肪乳劑中對信號有極強的衰減能力,并且隨著聲壓增大,加入微泡和無微泡時的信號之差不斷增大.

圖9 微泡溶液和0.9%NaCl溶液中的聲壓?ULFI信號曲線 (a)總曲線;(b)基波信號;(c)二次諧波信號;(d)三次諧波信號Fig.9.Acoustic pressure?ULFI signal curve of the microbubble solution and 0.9% NaCl solution： (a) Total curve;(b) fundamental signal;(c) second harmonic signal;(d) third harmonic signal.

圖10 1%的脂肪乳劑溶液和微泡、脂肪乳劑混合溶液中的聲壓?ULFI信號曲線Fig.10.Acoustic pressure?ULFI signal curves of 1% int?ralipid solution and microbubble intralipid mixed solution.

5 結 論

ULFI技術是一種高信噪比、高靈敏度的超聲調制光學成像技術,有望實現生物組織光學波段大探測深度清晰成像.為獲得一種極大提升ULFI成像對比度的方法,本文對微泡造影劑增強ULFI對比度機理進行了研究,建立了含微泡介質的蒙特卡羅光子傳輸模型,并通過仿真和實驗對該機理進行了驗證.機理分析表明： 微泡對于光波有散射作用,會提高介質散射系數,降低回饋水平;對于超聲波,會增加散射聲場,激發(fā)出諧波信號,提高聲光調制效率.微泡的光學散射特性和聲學增強特性共同作用,決定ULFI信號變化.在透明介質(如0.9% NaCl溶液)中,光子與微泡相遇概率較低,散射效果不明顯,聲光調制效率的增強占主導地位,因此表現為ULFI信號的增強,通過檢測ULFI基波和諧波信號增強量的方法可提高成像對比度;在仿生物組織環(huán)境(1%脂肪乳劑溶液)中,光子發(fā)生多次散射和吸收,背向散射光程遠大于實際探測深度,微泡的光散射特性表現顯著,回饋水平的降低占主導地位,因此表現為對ULFI信號的顯著衰減,并且隨著驅動聲壓提高,有無微泡時ULFI信號差異不斷增大,通過檢測ULFI基波和諧波信號衰減量的方法可極大提高成像對比度.

ULFI技術相比于醫(yī)用X射線成像技術具有非電離、低輻射的特點,對于生物組織光波段散射系數、吸收系數變化敏感.結合超聲微泡造影劑在血流灌注檢測方面的優(yōu)良特性,ULFI技術在乳腺癌、甲狀腺癌等癌癥的早期診斷方面具有很大的應用潛力.ULFI相比于傳統(tǒng)UOT技術靈敏度更高,相同生物組織探測深度下所需激光功率更小,對于生物組織光毒性較低.現階段,ULFI技術采用機械掃描的方式,成像速度較慢,未來可利用微片激光器陣列配合掃描振鏡實現快速成像.另外,ULFI技術也可與超聲成像技術結合,進行光?聲聯合成像,獲得更加豐富的診斷信息.

感謝北京大學腫瘤醫(yī)院陳敏華主任在微泡造影劑方面提供的幫助.