嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)特征及在哮喘中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

王鵬 路超 王寧

【摘 要】 哮喘在世界范圍內(nèi)發(fā)病率非常高，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。嗜酸性粒細(xì)胞是具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，在哮喘中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)特征及在哮喘中的作用機(jī)制展開綜述，為進(jìn)一步開發(fā)靶向嗜酸性粒細(xì)胞治療哮喘的新策略提供參考。

【關(guān)鍵詞】 嗜酸性粒細(xì)胞;哮喘;生物學(xué)特征;作用機(jī)制

【中圖分類號(hào)】 R753 ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A ? ?【文章編號(hào)】1005-0019（2019）19-298-01 ?哮喘在世界范圍內(nèi)發(fā)病率非常高，大約十人就有一人診斷為哮喘，而隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，哮喘的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]。嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）是在哮喘中具有免疫調(diào)節(jié)功能的多功能細(xì)胞[2]。因此，關(guān)于EOS的在哮喘中的功能性研究對(duì)于哮喘治療具有深遠(yuǎn)的意義。

1 EOS的生物學(xué)特征

EOS是一類人體固有免疫細(xì)胞，具有多種生物學(xué)功能[2-3]。骨髓中存在EOS儲(chǔ)存庫，為EOS到局部組織提供了動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)[2-3]。IL-3、IL-5、GM-CSF對(duì)EOS的發(fā)育分化起重要作用，均由5q31基因編碼，其中IL-5是對(duì)EOS發(fā)育的關(guān)鍵因子[2-4] 。健康人外周血中成熟EOS相對(duì)較少，EOS由于具有雙葉核和大顆粒，很容易與中性粒細(xì)胞細(xì)胞區(qū)別[2-4]。

最近研究表明小鼠肺部EOS存在不同亞群。根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)可將小鼠肺部EOS分為募集的炎癥性EOS （iEos）和定居性EOS （rEos），而且在血液中也存在類似于肺部定居性EOS的EOS群[5]。rEos 亞群可調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的成熟，這類EOS的功能研究的不是太清楚[2，5]。

2 EOS在炎癥部位的浸潤(rùn)機(jī)制

EOS表達(dá)配體的表面受體，支持生長(zhǎng)、粘附、趨化、脫顆粒和細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用[6]。 Eotaxin是CC趨化因子家族，包括CCLl1、CCL24和CCL26 [6]。 Eotaxin對(duì)EOS的趨化高度特異，并對(duì)穩(wěn)態(tài)及炎癥條件下EOS遷移均起重要作用[2-3]。另外EOS表達(dá)白細(xì)胞介素-5受體亞基-α（IL-5Rα）、以及唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素8（SIGLEC- 8）和SIGLEC-F（也稱為SIGLEC-5），模式識(shí)別受體（PRR）對(duì)EOS功能也很重要[2-3]。炎癥條件下，通過內(nèi)皮細(xì)胞和EOS相互作用，EOS遷出骨髓，在Eotaxin的趨化下遷移到達(dá)炎癥部位，在血管內(nèi)經(jīng)歷滾動(dòng)、黏附、錨定、滲出多個(gè)階段，在這些過程中有多種黏附分子及選擇素的參與[2-3]。EOS表面的配體首先與內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的粘附分子結(jié)合，進(jìn)而通過內(nèi)皮之間的縫隙進(jìn)入局部組織，Mac-1/ICAM-1、VLA-4/VCAM-1及DP 受體在EOS跨血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移起重要作用，PGD2 是EOS趨化、 激動(dòng)蛋白聚合、CD11b分子表達(dá)的有效刺激物質(zhì)，說明除了傳統(tǒng)的DP受體，EOS還有新型的DP受體，該受體與PGD2 誘導(dǎo)的嗜酸性細(xì)胞的活化有關(guān)[2-3]。透過血管內(nèi)皮細(xì)胞，EOS經(jīng)過細(xì)胞外基質(zhì)，在一系列趨化因子作用下運(yùn)動(dòng)至炎癥區(qū)[2，3，6]。

3 EOS在哮喘中的功能

3.1 EOS與氣道炎癥反應(yīng) EOS浸潤(rùn)是哮喘炎癥反應(yīng)的重要特征， EOS浸潤(rùn)程度與氣道重塑、肺功能衰退與重度哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)，而且與肺總量、胸腔氣體容量也呈顯著正相關(guān)[1-3，7]。 EOS可以產(chǎn)生大量堿性蛋白、半胱氨酰、白三烯、一系列的細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而可以引起氣道上皮損傷、支氣管收縮、炎癥細(xì)胞聚集等癥狀。因此，EOS是慢性哮喘患者氣道主要的炎癥細(xì)胞[1-3]。EOS促進(jìn)某些類型的哮喘有大量文獻(xiàn)支持，這些結(jié)果主要基于急性和慢性過敏原激發(fā)的過敏性小鼠模型的研究[1-3]?？乖旅艉驮俅碳ぃc卵清蛋白或曲霉菌種類一起誘導(dǎo)過敏性氣道疾病是典型的過敏性哮喘模型，這種模型可以復(fù)制許多過敏性哮喘的特征，包括氣道中Th2細(xì)胞和EOS數(shù)量增加[1-3]。

最近研究表明，肺部存在定居性rEOS，肺rEos表現(xiàn)出獨(dú)特的形態(tài)和表型特征，它們與房塵螨（HDM）誘發(fā)的過敏性氣道炎癥期間招募到肺部的炎性iEOS形態(tài)和功能上都不相同。此外，研究表明肺rEos具有顯著的預(yù)防肺Th2免疫、抵抗吸入性過敏原的作用，從而有助于維持小鼠肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)下的平衡[5]。雖然廣泛的研究已經(jīng)將EOS作為哮喘的中心效應(yīng)細(xì)胞，并且作為解決該疾病的重要臨床目標(biāo)，但是這種顆粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病進(jìn)展中的作用一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，這一爭(zhēng)論部分源于人類哮喘與哮喘實(shí)驗(yàn)鼠模型之間的區(qū)別[1-3]。 在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，IL-5阻斷可以抑制呼吸道抗原反應(yīng)引起的肺EOS增多，但不一定降低AHR相關(guān)[1-3]。

3.2 EOS與氣道重塑 哮喘氣道中EOS可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)膠原蛋白的合成，肌纖維母細(xì)胞成熟，進(jìn)而哮喘氣道結(jié)構(gòu)[6，8]?；罨腅OS可以合成和分泌TGF-β 細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生成與增殖，并可以促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，因此，在氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用 [6]。另外，在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中濃度升高的EOS顆粒蛋白（例如MBP）可以誘導(dǎo)多種宿主組織的細(xì)胞毒性，包括呼吸上皮細(xì)胞胞。由MBP引發(fā)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞直接脫顆粒也與疾病發(fā)生有關(guān)[9，10]。除了細(xì)胞毒性，MBP通過引起迷走神經(jīng)毒蕈堿M2受體的功能障礙直接增加平滑肌反應(yīng)性，這進(jìn)而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性（AHR）的過程[9，10]。此外，EOS顆粒蛋白含有所有需要合成半胱氨酰白三烯的生化物質(zhì)，可以產(chǎn)生大量的半胱氨酰白三烯，這些介質(zhì)與氣道重塑密切相關(guān)[9，10]。

4 哮喘目前治療方案

糖皮質(zhì)激素是目前最有效的治療方法，用于減少血液和組織中的EOS數(shù)，但皮質(zhì)類固醇的多效性可能會(huì)導(dǎo)致潛在的有害副作用，并限制其治療用途。 針對(duì)EOS生長(zhǎng)因子IL-5的治療在動(dòng)物研究中有效，并通過臨床測(cè)試，最近被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市[11]?；贓OS本身、EOS生成或遷移理念，催生了兩種人源化IL-5特異性單克隆抗體mepolizumab和reslizumab，兩者的作用機(jī)理是通過阻斷IL-5與IL-5Rα的結(jié)合，進(jìn)而達(dá)到治療哮喘的目的。評(píng)估內(nèi)源性和外源性PRR配體在EOS反應(yīng)中的作用，并闡明EOS脫粒與組織重塑之間的關(guān)系，這將是未來研究的重要目標(biāo)。更好地理解EOS生物學(xué)特性及其它功能，將有助于開發(fā)以EOS失調(diào)為特征的疾病的新治療策略。

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