彭灣灣 薛君力

荊州市中心醫(yī)院內分泌科（湖北荊州434020）

糖尿病的發(fā)病率有上升趨勢［1］。雖然當前胰島素仍是治療2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要手段，但對于部分超重/肥胖的糖尿病患者胰島素劑量大反而會加重肥胖，同時增加低血糖風險。因此需要尋求良好的血糖控制又不增加體質量的藥物來滿足此類患者的需求。恩格列凈（empagliflozin，EMPA）屬于鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑，主要通過特異性抑制表達于腎臟的SGLT-2 活性，降低腎臟的葡萄糖重吸收，促進葡萄糖在尿液中的排泄，降糖的同時通過滲透性利尿以及熱量損失，達到減重的效果［2］。目前在超重/肥胖、胰島功能受損、血糖控制欠佳的T2DM患者中關于恩格列凈聯(lián)合強化胰島素治療的研究非常有限，其臨床療效及安全性有待探討，而本研究采用EMPA 聯(lián)合胰島素強化治療該類患者取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至12月荊州市中心醫(yī)院內分泌科門診及住院收治的T2DM 患者80 例，其中男39 例，女41 例。按照隨機、單盲法分為對照組和EMPA 組，每組40 例，進行前瞻性研究。納入標準：（1）符合中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）診斷標準［3］；（2）年齡18～70 歲；（3）HbA1c：9.0%～16.0%；（4）BMI ≥24 kg/m2；（5）使用胰島素（劑量≥30 U/d）治療后FBG 仍＞9.0 mmol/L 以上的患者；（6）能夠堅持血糖監(jiān)測。排除標準：（1）1 型糖尿病、妊娠糖尿病及特殊類型糖尿病；（2）合并糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒及高滲性高血糖狀態(tài)；（3）反復尿路感染或生殖道感染患者；（4）嚴重心臟、肝臟、腎臟功能不全的患者；（5）既往有多種食物及藥物敏史。兩組患者的性別、年齡、病程、BMI、2h-C 肽/C 肽（倍數(shù)）比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of two patients±s

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of two patients±s

組別恩格列凈組對照組例數(shù)40 40性別（男/女）21/19 18/22年齡（歲）54.5±10.3 54.7±8.3病程（年）6.9±2.3 7.0±1.9 BMI（kg/m2）25.7±2.7 25.8±2.6 2h-C 肽/C肽（倍數(shù)）2.4±0.6 2.5±0.7

1.2 治療方法兩組均予以飲食結合運動指導，恩格列凈組采用恩格列凈（商品名：歐唐靜/Jardiance ，德國勃林格殷格翰/禮來，10 mg/片）10 mg聯(lián)合強化胰島素（谷賴胰島素+地特胰島素，均為300 IU/支）治療，對照組采用強化胰島素聯(lián)合安慰劑（復合維生素片，杭州民生藥業(yè)，劑型：1 片）治療，連續(xù)治療12 周。治療期間每天應用博士醫(yī)生血糖儀測定空腹血糖1 次，每2 周門診隨訪1 次。

1.3 觀察指標檢測兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂［總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）］及血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBF）］的變化，同時監(jiān)測并計算兩組患者治療前后的BMI；比較兩組患者血糖達標時間（以FBG ≤7.0 mmol/L，2hBG ≤10.0 mmol/L 為標準）以及胰島素每日用量；記錄兩組患者治療后的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間的比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血糖、HbA1c、BMI 值變化的比較治療后，兩組的FBG、HbA1c 均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），EMPA 組更為顯著（P＜0.01）。恩格列凈組治療后2hBG 較同期對照組及同組治療前均降低（P＜0.01），BMI 較治療前降低（P＜0.01），見表2。

表2 兩組治療前后FBG、2hBG、HbA1c 與BMI 值的比較Tab.2 Comparison of FBG，2hBG，HbA1c and BMI before and after treatment in two groups ±s

表2 兩組治療前后FBG、2hBG、HbA1c 與BMI 值的比較Tab.2 Comparison of FBG，2hBG，HbA1c and BMI before and after treatment in two groups ±s

注：與同組治療前比較，#P ＜0.05，△P ＜0.01；與同期對照組比較，*P ＜0.01

FBG（mmol/L）組別恩格列凈組（n=40）治療前治療后P 值對照組（n=40）治療前治療后P 值2hBG（mmol/L）HbA1c（%）BMI 10.4±1.3 6.7±0.6*△＜0.001 15.9±2.6 7.2±1.0*△＜0.001 11.9±2.4 7.0±0.5*△＜0.001 25.7±2.7 24.4±1.6△0.004 10.3±1.5 9.9±1.7#0.049 14.6±2.9 13.9±3.1 0.170 11.4±2.3 9.6±1.4△＜0.001 25.8±2.6 25.6±2.2 0.506

2.2 血脂、血壓變化的比較EMPA 組治療后TC、TG、LDL-C、SBP、DBF 較治療前均降低，HDL-C 較治療前上升，且TC、LDL-C、SBP、DBF 水平均低于同期的對照組，HDL-C 水平高于同期的對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組治療后TG較治療前降低（P＜0.05），HDL-C 較治療前上升（P＜0.01）。見表3。

2.3 血糖達標的時間及胰島素每日用量恩EMPA組血糖達標的時間顯著少于對照組，且胰島素的每日用量較對照組少，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表4。

2.4 安全性比較治療期間兩組均未發(fā)生嚴重低血糖及肝、腎功能不全的病例。對照組發(fā)生輕微低血糖2 例（5%），EMPA 組發(fā)生尿路感染1 例（2.5%），囑其多飲水后癥狀消失，輕微頭暈1 例（2.5%），可耐受，未行特殊處理，兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

糖尿病是一種慢性進展性疾病，雖然早期可通過控制飲食和運動來降低血糖，但隨著疾病的進展，患者逐漸需要口服降糖藥物聯(lián)合胰島素來治療［4］。中國糖尿病患者中超重與肥胖人群患病率日益增加［3］，嚴重的胰島素抵抗（IR）以及胰島細胞進行性衰竭，常規(guī)降糖藥物的降糖效果隨之下降，導致患者血糖控制不佳，并且由于胰島素的增重作用，超重與肥胖患者更易導致IR，在一定程度上影響了臨床治療效果。恩格列凈是一種新型降糖藥物，屬于高選擇性的SGLT2 抑制劑，對SGLT2 的半抑制濃度（IC50）達3.1 nmol/L［5］，其降糖機制為非胰島素依賴型，主要通過增加尿糖排泄（UGE）達到降糖作用。THOMAS 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠模型中恩格列凈降低尿葡萄糖的排泄呈劑量依賴性，持續(xù)用藥5 周后HbA1c 下降了0.3%～1.1%，糖耐量得到顯著改善。ROODEN 等［7］納入899 例HbA1c 在7%～10%的初診T2DM 患者，隨機分為安慰劑組、EMPA 10 mg（qd）組、EMPA 25 mg（qd）組，治療24 周后，安慰劑組、EMPA 10 mg（qd）組、EMPA 25 mg（qd）組的平均HbA1c 變化依次為-0.08%、-0.66%、-0.78%，F(xiàn)BG 變化依次為-0.65 mmol/L、-1.08 mmol/L、-1.36 mmol/L。這說明恩格列凈的降糖效果顯著，與本研究結果一致，恩格列凈組治療后2hBG 較同期對照組及同組治療前均降低；兩組的FBG、HbA1c 均較治療前降低，但恩格列凈組更為顯著。

表3 兩組治療前后血脂、血壓的比較Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組治療前后血脂、血壓的比較Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before and after treatment in two groups ±s

注：與同組治療前比較，#P ＜0.05，△P ＜0.01；與同期對照組比較，*P ＜0.01

組別恩格列凈組治療前治療后P 值對照組治療前治療后P 值例數(shù)40 TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）SBP（mmHg）DBF（mmHg）5.1±0.8 3.9±0.4*△＜0.001 2.9±0.3 1.4±0.3*△＜0.001 3.8±0.5 1.8±0.3*△＜0.001 1.1±0.3 1.8±0.2*△＜0.001 148.0±7.1 128.0±6.0*△＜0.001 81.5±8.4 71.2±4.1*△＜0.001 40 5.0±0.7 4.8±0.5 0.095 2.8±0.3 2.7±0.2#0.03 3.7±0.6 3.6±0.5 0.072 1.0±0.5 1.3±0.3△＜0.001 148.7±8.0 146.9±6.5 1.106 80.3±5.7 79.5±4.2 0.470

表4 兩組血糖達標時間和胰島素每日用量Tab.4 The time of blood sugar reaching the standard and the dialy dosage of insulin in the two groups ±s

表4 兩組血糖達標時間和胰島素每日用量Tab.4 The time of blood sugar reaching the standard and the dialy dosage of insulin in the two groups ±s

注：與對照組比較，P ＜0.01

組別恩格列凈組對照組例數(shù)40 40血糖達標時間（d）4.6±0.9 6.9±1.7胰島素每日用量（U/kg·d）36.5±3.2 47.7±3.3

表5 兩組不良反應發(fā)生頻次比例Tab.5 Frequency comparison of adverse reactions in two groups 例（%）

筆者分析，在超重/肥胖、胰島功能受損、血糖控制不佳的T2DM 患者中，胰島素加量必然帶來體質量的增加，本研究中恩格列凈組BMI 較治療前顯著降低，血糖達標時間顯著少于對照組，胰島素的每日用量較對照組少，說明恩格列凈聯(lián)合胰島素治療，胰島素用量減少的同時間接避免了體質量增加。紀立農等［8］在T2DM 患者中使用SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療，每日胰島素劑量減少約5.9～8.7 U/d。且ROSENSTOCK 等［9］報道，在基礎胰島素治療的T2DM患者中分別給予EMPA 10 mg、EMPA 25 mg 和安慰劑，治療78 周后，EMPA 10 mg組體質量降低了2.2 kg，EMPA 25 mg 組降低了2.0 kg，而安慰劑組體質量較前增加了0.7 kg。此外，國外也有文獻證實了恩格列凈減輕體質量［10］的同時，對改善血脂［11］、降低血壓［12］方面也具有優(yōu)勢。本研究顯示，恩格列凈組治療后TC、TG、LDL-C、DBF、SBP 較治療前均降低，HDL-C 較治療前上升，且TC、LDL-C、DBF、SBP 水平均低于同期的對照組，HDL-C 水平高于同期的對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

安全性方面，恩格列凈常見的不良反應主要是泌尿系統(tǒng)感染，且一般為輕度到中度［13］，可能與增加尿葡萄糖的排泄促使尿路環(huán)境改變進而導致細菌的滋生有關。本研究中恩格列凈組發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染1 例，無低血糖發(fā)生，對照組發(fā)生輕微低血糖2 例。說明恩格列凈具有良好的安全性與耐受性［7，14-15］，發(fā)生低血糖風險低。KADOWAKI 等［15］研究觀察547 例T2DM 患者，分別給予EMPA 5 mg（qd）、10 mg（qd）、25 mg（qd）、50 mg（qd）及安慰劑12 周，EMPA 25 mg 和50 mg 組分別僅1 例低血糖發(fā)生。本研究中恩格列凈組出現(xiàn)的輕微頭暈1例，可耐受，可能與恩格列凈的滲透性利尿導致的血容量不足有關。

綜上所述，在超重/肥胖、胰島功能受損、血糖控制不佳的T2DM 患者中，EMPA 聯(lián)合胰島素強化治療，安全性降糖的同時兼顧減輕體質量、降低降壓、調節(jié)血脂，與單純胰島素強化治療比較，低血糖風險低，不良反應少，并且顯著降低胰島素用量和縮短血糖達標時間，為臨床治療的選擇提供了一定依據(jù)。但是，由于本研究樣本量的選擇以及臨床觀察時間有限，有待更進一步擴大樣本量來證實恩格列凈在特定T2DM 患者中的療效及安全性，且在下一步的研究中將評估聯(lián)合治療的治療費用以及探討患者的心血管方面獲益。