伍瑤佳 周娟 馮剛?cè)A 張文龍李海鵬

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病（neuronal endouclear inclusion disease，NIID)，又稱神經(jīng)核內(nèi)透明質(zhì)包涵體病（neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID)或核內(nèi)包涵體?。╥ntranuclear inclusion body disease，INIBD)， 是一種進展緩慢且致死的神經(jīng)退行性疾病，其病理學(xué)特征是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官的細(xì)胞中存在嗜酸性玻璃樣核內(nèi)包涵體[1-2]。NIID臨床表現(xiàn)多樣，主要包括錐體和錐體外系癥狀、認(rèn)知功能減退、癲癇發(fā)作、小腦共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)功能障礙等[2]?，F(xiàn)報告1例以精神行為異常、認(rèn)知功能減退、發(fā)作性腦病、卒中樣發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的成人散發(fā)型NIID患者，分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變及皮膚病理學(xué)特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，旨在提高對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者69歲，女，因“精神行為異常、認(rèn)知功能下降2年余，左側(cè)肢體乏力、神志障礙、發(fā)熱2 d”于2018年8月入院?；颊哂?016年9月因受涼出現(xiàn)咳嗽，自行服用感冒藥后癥狀緩解。2 d后患者突然出現(xiàn)胡言亂語，反應(yīng)遲鈍，近記憶力減退，無偏癱、偏盲、共濟失調(diào)等癥狀，于我科住院，予以免疫球蛋白、護腦、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抗病毒、抗感染等對癥治療后，精神癥狀較前好轉(zhuǎn)后出院。2017年1月，患者再次出現(xiàn)類似癥狀，表現(xiàn)為自言自語、幻覺，覺得身邊有很多人，別人衣服上有奇怪的東西，自知力下降，并有當(dāng)眾脫衣褲行為，與人溝通喜怒無常，同時伴有視力及聽力下降。2018年8月8日，患者在吃中飯時突然出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力，神志不清，被送往當(dāng)醫(yī)院住院治療。住院期間有發(fā)熱，體溫39℃，予以對癥治療之后（具體不詳），患者意識逐漸清晰，左側(cè)肢體仍乏力，精神癥狀、記憶力下降均較前加重。進食困難，大小便不自知，為求進一步診治轉(zhuǎn)至我院。既往2009年有腦梗死病史，無后遺癥。個人史、月經(jīng)婚育史及家族史無特殊。

入院查體：體溫:37℃，脈搏:68次/min，呼吸:20次/min，血壓:188/88 mm Hg。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕羅音，心臟、腹部體查無異常。神經(jīng)系統(tǒng)體查：神志嗜睡，言語含糊，思維混亂，記憶力、定向力差，計算力下降，理解力下降，自知力下降，右側(cè)肢體可見活動，左側(cè)肢體肌力2級，肌張力正常，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗、閉目難立征、共濟運動、感覺粗測均不能配合，余體查無異常。

2016年9月住院輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、乙肝兩對半、肌酸激酶及同工酶、凝血功能、血脂、甲功三項、甲狀腺過氧化物酶抗體、血氨、血乳酸、術(shù)前抗體、EB病毒抗體、腎內(nèi)科結(jié)締組織病全套，血管炎全套，腫瘤全套、結(jié)核抗體等檢查，結(jié)果均未見明顯異常。腰穿腦脊液檢查：壓力100 mm H2O；常規(guī)、生化、免疫、三大染色及細(xì)胞學(xué)結(jié)果均未見明顯異常。腦電圖：①背景異常：左右對稱，右側(cè)波幅較左側(cè)明顯；②背景β、θ波均增多。

2017年住院輔助檢查：腰穿腦脊液檢查：壓力180 mm H2O；常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)結(jié)果未見明顯異常。腦脊液病毒性腦炎、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陰性。腦電圖：右側(cè)慢活動增多。視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)視覺通路傳導(dǎo)異常改變，雙側(cè)眼VEP檢查雙側(cè)OZP100波潛伏期延長、波幅減低，波形分化、重復(fù)性差。

2016年至2018年頭顱影像學(xué)均示腦白質(zhì)廣泛異常信號，DWI上皮層下區(qū)高信號呈動態(tài)變化（見圖1）。取左小腿外踝上約10 cm處皮膚組織完善皮膚活檢，結(jié)果示細(xì)胞核內(nèi)可見 P62、泛素抗體強陽性染色的包涵體（見圖2）。

2016、2017年，治療上均予以免疫球蛋白、抗病毒、護腦、改善循環(huán)、補充B族維生素等對癥治療。2018年，予以丁苯酞注射液、護腦、改善循環(huán)、補充B族維生素等對癥治療。患者癥狀均有所好轉(zhuǎn)。

2 討論

NIID是一種罕見的多系統(tǒng)慢性進展性神經(jīng)變性疾病。1968年，LINDENBERG[3]首次報告了 1例28歲男性患者，于兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩、精神行為異常、小腦性共濟失調(diào)等癥狀，尸檢發(fā)現(xiàn)了大腦神經(jīng)元及內(nèi)臟細(xì)胞中存在大量典型的嗜酸性核內(nèi)包涵體。1980年，SUNG等[4]報告了1例癥狀相似的患者，尸檢中發(fā)現(xiàn)了同樣的包涵體。當(dāng)時將這一類疾病命名為 “神經(jīng)元核內(nèi)透明質(zhì)包涵體?。∟IHID)”。

圖1 影像學(xué)動態(tài)改變 A：2016年9月29日，DWI顯示雙側(cè)額顳葉、外囊及右枕葉皮髓質(zhì)交界處見斑條狀高信號；B：2017年1月17日，DWI顯示雙側(cè)額顳葉、外囊及雙側(cè)枕葉皮髓質(zhì)交界處見斑條狀高信號；C：2018年8月18日，DWI顯示雙側(cè)額顳葉、外囊及雙側(cè)枕葉皮髓質(zhì)交界處見斑條狀高信號

圖2 免疫組織化學(xué)染色：A、B：部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)可見圓形或類圓形包涵體，P62抗體染色陽性（箭頭）；C：泛素抗體染色強陽性的包涵體（箭頭）

目前國內(nèi)報告并不多，結(jié)合本例共為6例，均為女性，年齡60～74歲，其中1例有可疑家族史，余為散發(fā)型。臨床表現(xiàn)為反復(fù)頭暈發(fā)作 （1/6），反復(fù)發(fā)作性意識障礙（3/6），精神行為異常（3/6）、肢體無力（4/6）、消化道癥狀（4/6）、認(rèn)知功能障礙（5/6）。由此總結(jié)我國患者常為反復(fù)發(fā)作形式起病，并可能以認(rèn)知功能障礙、惡心嘔吐、肢體無力為主要表現(xiàn)，但這還需大樣本研究來驗證。

NIID可在任何年齡段發(fā)病，TAKAHASHI-FUJIGASAKI[5]將NIID分為嬰兒型、青少年型和成人型，在成人型中又分為散發(fā)型及家族型。不同亞型臨床特征各異，其中成人散發(fā)型NIID發(fā)病年齡常為51～76歲，94.7%的患者以癡呆為首發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)，意識障礙占39.5%，肌無力占27%，異常行為占26.3%，另有21%的成人散發(fā)型NIID的患者表現(xiàn)出亞急性發(fā)作性腦病的特征癥狀:發(fā)燒、頭痛、嘔吐和意識障礙[1，5]。本例NIID患者為成人散發(fā)型，主要表現(xiàn)為癡呆、精神行為異常、意識障礙、發(fā)作性腦病等癥狀，是成人散發(fā)型NIID的常見表現(xiàn)。但在本例患者初診時，我們曾疑診為病毒性腦膜炎、自身免疫性腦炎。因此，NIID的高度異質(zhì)性易導(dǎo)致漏診誤診。

影像學(xué)檢查在NIID的診斷中可能成為重要的突破口。NIID的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為DWI上皮髓交界處（U型纖維)出現(xiàn)有高信號，這種征象隨著疾病進展，病灶將不斷地沿皮層向后延伸，不會向髓質(zhì)深部延伸；在T2WI及FLAIR序列上顯示廣泛的腦白質(zhì)高信號[6-7]，影像科醫(yī)生容易誤認(rèn)為急性脫髓鞘改變。陳為安等[8]命名為皮層下綢帶征、尿布征，NIID另一特征性MRI影像，為小腦萎縮，小腦蚓部旁及小腦中腳可見高信號[9]。

NIID的病理特征為嗜酸性核內(nèi)包涵體，其廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)臟細(xì)胞。神經(jīng)元包涵體呈圓形，直徑1.5～10 μm，位于核仁附近，泛素化及P62均為陽性，電鏡下顯示為無膜結(jié)構(gòu)的致密纖維物質(zhì)[1]。早期的NIID病例多為通過尸檢、直腸活檢及腓腸神經(jīng)活檢進行確診。然而，直腸活檢有穿孔的風(fēng)險，腓腸神經(jīng)活檢只適用于有感覺障礙的患者。直到2011年SONE等[9]報告了在皮膚活檢的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和汗腺細(xì)胞內(nèi)可見嗜酸性的核內(nèi)包涵體，這些核內(nèi)包涵體泛素化陽性，且電鏡顯示這些核內(nèi)包涵體特征與神經(jīng)元細(xì)胞中的相同[10]。從此確定了皮膚活檢在NIID診斷的重要作用。

目前NIID無明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)目前文獻資料，以下條件可作為診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：①中樞神經(jīng)+周圍神經(jīng)+自主神經(jīng)受累3組癥狀；②皮層下綢帶征、尿布征，影像學(xué)以DWI在皮髓質(zhì)交界處持續(xù)性高信號為主；③皮膚活檢顯示嗜酸性核內(nèi)包涵體；④排除其他類似有類似影像表現(xiàn)疾病。本病目前無特異性治療，我們使用免疫球蛋白及丁苯酞等藥物治療，患者短期療效可，長期療效有待觀察及進一步研究。