呂世華

摘 要：本文從申請(qǐng)量趨勢(shì)、申請(qǐng)人、國(guó)別和技術(shù)分支方面綜述了異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑的專利申請(qǐng)情況。

2018年7月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了全球首款異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑藥物Ivosidenib，該藥物被用于治療IDH1基因突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病（AML），而在一年前的2017年8月，全球首款針對(duì)IDH2的藥物Enasidenib被獲批上市，適應(yīng)癥同樣為AML。一年的時(shí)間，兩款針對(duì)IDH的新藥先后被獲批上市，充分顯示IDH作為抗癌靶點(diǎn)具有充分的開發(fā)潛力。

檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)和檢索詞

為研究近年來(lái)異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑的相關(guān)專利申請(qǐng)情況，在CNABS和DWPI專利數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“異檸檬酸脫氫酶”、“IDH”為主要檢索要素，以專利分類號(hào)C07為輔助檢索要素進(jìn)行了檢索，數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2019年8月26日，共獲得涉及異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑的相關(guān)專利申請(qǐng)共計(jì)129項(xiàng)。以此文獻(xiàn)集為基礎(chǔ)，進(jìn)行分析研究。

發(fā)展趨勢(shì)分析

從全球IDH抑制劑專利申請(qǐng)趨勢(shì)來(lái)看，該技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诮畮啄陙?lái)一個(gè)新興的技術(shù)領(lǐng)域，2010年之前屬于技術(shù)萌芽期，這個(gè)時(shí)期內(nèi)僅出現(xiàn)了少數(shù)的零星專利申請(qǐng)，2010年之后，進(jìn)入快速發(fā)展期，全球申請(qǐng)量加速上揚(yáng)，2015年之后維持在約每年25項(xiàng)的水平，需要說(shuō)明的是，由于專利從申請(qǐng)到公開需要一定的時(shí)間，因此，2018年申請(qǐng)的大量申請(qǐng)現(xiàn)在仍處于未公開狀態(tài)，這部分?jǐn)?shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)時(shí)存在缺失。

申請(qǐng)人分布

采用DWPI數(shù)據(jù)庫(kù)獨(dú)有的CPY字段對(duì)申請(qǐng)人的申請(qǐng)量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，下圖顯示了該領(lǐng)域中申請(qǐng)量較多的重要申請(qǐng)人。

注：AGIO-AGIOS PHARM INC;FORM-FORMA THERAPEUTICS INC;FARB-BAYER PHARM AG;UYCP-中國(guó)藥科大學(xué);CTTQ-正大天晴藥業(yè);CENT-賽林泰醫(yī)藥;UNAJ-南京大學(xué);NOVS-NOVARTIS AG;CAMM-中國(guó)科學(xué)院;SHAN-邁同生物科技;MERI-MERCK SHARP & DOHME CORP。

從統(tǒng)計(jì)的申請(qǐng)人分布數(shù)據(jù)來(lái)看，AGIO制藥公司的申請(qǐng)量遙遙領(lǐng)先，值得一提的是，目前已經(jīng)上市的兩款I(lǐng)DH抑制劑藥物Ivosidenib和Enasidenib也均是由AGIO制藥公司開發(fā)，顯示了該公司在該領(lǐng)域技術(shù)處于領(lǐng)先地位，另外我國(guó)的正大天晴藥業(yè)，以及中國(guó)藥科大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院等科研院所也具有一定的申請(qǐng)量。

技術(shù)主題分布

對(duì)全部專利文獻(xiàn)所涉及的技術(shù)主題進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果如下圖。其中化合物類專利申請(qǐng)的申請(qǐng)量仍然占據(jù)總申請(qǐng)量的大多數(shù)，治療用途類專利申請(qǐng)也占據(jù)一定的申請(qǐng)量，晶型、組合物和診斷方法僅占少數(shù)。在藥物化學(xué)領(lǐng)域中，通常認(rèn)為化合物專利是一種藥物的核心專利，該領(lǐng)域中化合物專利申請(qǐng)占據(jù)大多數(shù)，顯示全球市場(chǎng)主體對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行新化合物實(shí)體的研發(fā)熱情較高，該技術(shù)處于快速發(fā)展期。

技術(shù)分支

下面對(duì)該領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展進(jìn)行總結(jié)梳理?；衔飳＠ǔ１徽J(rèn)為是藥物的核心專利，且目前該領(lǐng)域中的化合物專利申請(qǐng)占據(jù)大多數(shù)，因此，以下主要以化合物專利申請(qǐng)分析該領(lǐng)域各技術(shù)分支的發(fā)展。

1、三嗪/嘧啶/吡啶類

此類IDH抑制劑以三嗪/嘧啶/吡啶為母核，該母核進(jìn)一步被兩個(gè)胺基基團(tuán)和一個(gè)環(huán)狀基團(tuán)所取代，CN108912066A是較早公開該類IDH抑制劑的專利申請(qǐng)，該專利申請(qǐng)中公開了Enasidenib，該專利申請(qǐng)已在我國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本和韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)獲得授權(quán)，成為Enasidenib的核心專利。此后的2013年，AGIOS制藥公司又申請(qǐng)了多篇涉及同類結(jié)構(gòu)的IDH抑制劑化合物，其中CN105517996A嘗試將Enasidenib中直連于三嗪環(huán)上的吡啶環(huán)替換為叔丁基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等其他基團(tuán)，實(shí)驗(yàn)顯示部分化合物針對(duì)R140Q（一種IDH2的突變體）的抑制IC50達(dá)到了<100nM的水平;US2017107194A1則采用鏈狀基團(tuán)替換Enasidenib中通過(guò)-NH-連接于三嗪環(huán)上的吡啶環(huán);CN105593215A對(duì)于Enasidenib的改造集中于三嗪環(huán)右側(cè)所連接的支鏈胺基上;不同于以上多篇專利申請(qǐng)對(duì)于三嗪環(huán)右側(cè)的氨基被進(jìn)一步取代的設(shè)計(jì)，CN105492435A嘗試將該氨基進(jìn)行裸露，所得代表性化合物378針對(duì)R140Q酶的抑制IC50小于50nM;此后的CN107922354A、CN107922358A、CN109890806和CN109265444A的主要修飾位點(diǎn)同樣為三嗪環(huán)右側(cè)的胺基取代基，顯示了該位點(diǎn)是一種有潛力的修飾位點(diǎn)。CN109265444A著眼與研究手性對(duì)IDH抑制活性的影響，獲得了如上的一組對(duì)映異構(gòu)體，藥理活性實(shí)驗(yàn)顯示以上的兩種對(duì)映異構(gòu)體在低劑量下抑制2-HG水平的能力顯著優(yōu)于Enasidenib，是一種成功的嘗試。

2、多酰胺類

該類IDH抑制劑的結(jié)構(gòu)中具有多個(gè)酰胺鍵和多個(gè)環(huán)狀取代基團(tuán)，其中，在專利申請(qǐng)CN104136411A中公開了化合物Ivosidenib，該專利申請(qǐng)及其同族專利申請(qǐng)已在我國(guó)、歐洲、美國(guó)、日本和韓國(guó)等全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得了專利權(quán)，是Ivosidenib的核心化合物專利。此后，多篇專利申請(qǐng)?jiān)诖嘶A(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，其中CN109071471A嘗試采用磺酰胺鍵替換Ivosidenib中的酰胺鍵;EP2804850A1則將磺酰胺鍵進(jìn)一步置于環(huán)外;CN109071429A進(jìn)行了更大幅度的結(jié)構(gòu)改造，將原本存在的右側(cè)酰胺環(huán)或環(huán)胺環(huán)替換為磺酰脲基團(tuán);CN107556366A將Ivosidenib中存在于兩個(gè)酰胺鍵之間的碳原子之間的苯基取代基替換為螺環(huán)?？傮w而言，現(xiàn)有的該類IDH抑制劑的結(jié)構(gòu)修飾主要存在于結(jié)構(gòu)右側(cè)環(huán)內(nèi)酰胺鍵的改造。

3、喹啉酮類

喹啉酮類IDH抑制劑是一類結(jié)構(gòu)變化較大的IDH抑制劑，其結(jié)構(gòu)的共性特征為含有一個(gè)喹啉酮環(huán)或者與之類似的嘧啶并惡嗪酮環(huán)，從專利申請(qǐng)文件所公開的信息來(lái)看，該類化合物主要是IDH1突變體的抑制劑，但是WO2018111707A1的化合物則可以同時(shí)抑制IDH1和IDH2。目前，該類具有IDH抑制活性的化合物尚無(wú)成藥，專利申請(qǐng)量總體較少，顯示了其是一種較為新興的結(jié)構(gòu)類型。

4、其他類

除了以上三種結(jié)構(gòu)類型的IDH抑制劑以外，現(xiàn)有專利文獻(xiàn)還公開了多種具體其他結(jié)構(gòu)的IDH抑制劑化合物，包括大環(huán)類、稠合三環(huán)類、二芳基脲類、苯并咪唑類和甾體類。

小結(jié)

IDH是一種較新的抗癌作用靶點(diǎn)，目前僅有兩款藥物上市銷售。近年來(lái)日益增長(zhǎng)的專利申請(qǐng)量，顯示了該領(lǐng)域已經(jīng)成為新的抗癌藥物開發(fā)熱點(diǎn)。AGIO制藥公司是該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊企業(yè)，其他的國(guó)內(nèi)外多家藥企也開始著手于此類藥物的研究，有報(bào)道稱，國(guó)內(nèi)圣和藥業(yè)的所開發(fā)的1類化學(xué)新藥SH1573膠囊已通過(guò)國(guó)家藥審中心的審評(píng)審批，獲批臨床，該藥物是一種IDH2抑制劑，顯示國(guó)內(nèi)藥企在該領(lǐng)域也已具備一定的研發(fā)實(shí)力。

已公開的專利申請(qǐng)文件多為三嗪/嘧啶/吡啶類結(jié)構(gòu)或多酰胺類結(jié)構(gòu)，且結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)趨于集中，顯示了以上兩類化合物的構(gòu)效關(guān)系日漸明晰。另外，現(xiàn)有文獻(xiàn)還進(jìn)行了其他多種結(jié)構(gòu)類型的IDH抑制劑，雖尚未有上市藥物出現(xiàn)，但為該領(lǐng)域藥物的研發(fā)提供了更多可能。

[參考文獻(xiàn)]

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[2]盧秀花，治療急性髓系白血病新藥：enasidenib[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2018（5）：255-258.

（作者單位：國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作，江蘇 蘇州215000）