SIRT3 在有氧運動調(diào)節(jié)糖尿病血管內(nèi)皮細胞中的可能機制

姬麗麗

（福建師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350117）

關(guān)鍵字：運動；SIRT3；內(nèi)皮細胞；糖尿病

隨著生活方式的改變，糖尿病已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。糖尿病是由基因和環(huán)境等多種因素導(dǎo)致的以高血糖為主要特征的非傳染性慢性疾病。近幾十年來，糖尿病的患病率和死亡率都在不斷上升，其中糖尿病血管病變是糖尿病患者死亡率升高的主要原因。全面控制糖尿病的危險因素可明顯降低大血管和微血管病變的發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險。到目前為止，糖尿病是一種尚不能根治但可以良好控制的疾病。在臨床上，主要以藥物干預(yù)降低血糖為主。近年來，運動成為一種安全、可靠的干預(yù)手段受到大家的關(guān)注。

1 糖尿病與血管內(nèi)皮細胞

血管內(nèi)皮細胞損傷是血管病變的始動因素。在高糖介導(dǎo)的糖尿病血管并發(fā)癥中，高糖主要通過四種機制誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的損傷：糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成、多元醇途徑、己糖胺途徑和蛋白激酶C途徑，而連接四種不同致病機制的一個共同因素就是高血糖通過線粒體電子傳遞鏈誘導(dǎo)的過氧化物大量增加[12]。長期高血糖刺激血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致非胰島素依賴性的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）促進大量葡萄糖進入內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞中活性氧類，尤其是超氧陰離子產(chǎn)生增加，NO 與活性氧結(jié)合產(chǎn)生一種更強的氧化劑過氧亞硝酸基陰離子（ONOO-）的形成，促進DNA的損傷，通過小分子抑制劑或者增加抗氧化酶的表達來抑制或者加速清除細胞內(nèi)產(chǎn)生的自由基，可以阻止自由基導(dǎo)致的細胞損傷[2，13]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，高血糖在損傷內(nèi)皮細胞的同時，還抑制內(nèi)皮細胞增殖以及血管重塑[9]。大量臨床和試驗研究表明，血管性血友病因子（vWF）、和內(nèi)皮細胞蛋白C 受體（EPCR）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）可以很好的反映血管內(nèi)皮細胞的損傷情況[10，5，1，3]。

2 SIRT3 與血管內(nèi)皮細胞

沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶3（Sirtuin，SIRT3）是線粒體中NAD+依賴性組蛋白去乙?；讣易逯械囊粏T，在腎臟、棕色脂肪組織、心臟和其他代謝活躍的組織中高表達[17]。SIRT3 有兩種表達形式：長鏈形式（SIRT3LF）在細胞核中編碼，相對分子質(zhì)量為45KDa；SIRT3LF 轉(zhuǎn)運至線粒體，N 端被剪接成相對分子質(zhì)量約為28KDa 的具有酶活性的蛋白，即短鏈形式（SIRT3SF）[15]。血管內(nèi)皮細胞是阻止動脈粥樣硬化發(fā)生的第一道生理防線，而氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化在促進動脈粥樣硬化形成的過程中具有重要作用。正常生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生少量的ROS 具有信號傳遞和防止細胞凋亡的作用，并可以被抗氧化酶及時清除，但過量ROS 可通過抑制NO 產(chǎn)生和加速NO 清除導(dǎo)致NO 的生物利用度降低，造成內(nèi)皮細胞凋亡和損傷。SIRT3在調(diào)節(jié)細胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)具有重要作用。SIRT3 一方面可去乙?；せ罹€粒體復(fù)合物Ⅰ減少超氧陰離子的產(chǎn)生，另外還可以直接或者間接去乙?；せ頡OS 清除酶類，維持細胞對過量ROS 的抵抗能力。楊璐研究顯示，肥胖小鼠和肥胖患者的血管中SIRT3 表達降低，促進血管內(nèi)皮mtROS 過量生成和胰島素抵抗，導(dǎo)致血管功能障礙，而過表達SIRT3 可明顯改善高脂誘導(dǎo)的內(nèi)皮胰島素抵抗[8]。SIRT3 去乙?；疭OD2 上兩個關(guān)鍵的賴氨酸殘基，提高SOD2抗氧化活性，降低細胞內(nèi)ROS 水平，降低高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激對內(nèi)皮細胞的損傷[16，18]。Nagalingam R 等研究顯示，SIRT3 通過調(diào)節(jié)FOXO3a 的去乙?；?，上調(diào)抗氧化酶MnSOD和CAT 表達，降低細胞內(nèi)的ROS 水平，改善小鼠的心肌肥大[20]。此外，研究顯示SIRT3-FOXO3 通路還可以通過上調(diào)PGC-1α 和TFAM 來促進線粒體的生物合成[22]。進一步研究證實，SIRT1 能夠顯著增加SIRT3 表達水平，恢復(fù)線粒體復(fù)合體-1 活性，降低氧化應(yīng)激水平、改善線粒體功能；用siRNA 干擾SIRT3 表達水平，SIRT1 誘導(dǎo)的線粒體活性增加也會隨之被阻斷[25]。Someya S 研究顯示，SIRT3 通過對IDH2 的脫乙酰作用，提高NADPH 的水平，提高線粒體中谷胱甘肽還原型/氧化型(GSH/GSSG)的比率[21]。大量研究表明，肥胖和糖尿病狀態(tài)下骨骼肌SIRT3 表達水平降低，高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞內(nèi)的SIRT3 含量降低，氧化應(yīng)激增加。有研究表明“Adjudin”是一種以線粒體為靶點的非激素類藥物，通過直接激活SIRT3 來抑制ROS 的產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激損傷[19]。

3 有氧運動與SIRT3

隨著現(xiàn)代文明的發(fā)展，缺乏適度的身體運動已經(jīng)成為人們普遍存在的問題。臨床研究和動物試驗均證實，糖尿病機體內(nèi)活性氧產(chǎn)生增多，抗氧化酶活性降低，機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。長期有氧運動能夠改善糖尿病患者胰島素敏感性，提高超氧化物歧化酶活性，減少氧化應(yīng)激，顯著增加血管內(nèi)皮eNOS 活性，提高血漿NO 含量，改善血管內(nèi)皮功能，減少糖尿病血管并發(fā)癥[4]。武勝奇等研究顯示，有氧運動通過降低血清中TC、LDL-C、ox-LDL、MDA、ET-1，升高HDL-C、載脂蛋白AI、SOD、NO 的含量，改善大鼠的血脂紊亂，增強抗氧化能力，提高血管內(nèi)皮功能，防止血管病變的發(fā)生[7]。此外，Allison E. DEVAN 等研究顯示，規(guī)律性的有氧運動能夠明顯改善空腹血糖受損加劇的與年齡有關(guān)的血管內(nèi)皮功能障礙[14]。

間歇有氧運動能夠顯著上調(diào)衰老心肌中線粒體去乙?；竤irtuin-3(SIRT3)的表達水平，提高AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）的磷酸化水平，有效上調(diào)線粒體中抗氧化酶MnSOD 和Catalase 的表達，減少衰老心肌脂質(zhì)過氧化損傷，改善衰老心肌的線粒體功能[6]。此外，適度的有氧運動通過增加大鼠腓腸肌中SIRT3 蛋白的表達，提高抗氧化酶活性，減輕骨骼肌過氧化損傷，預(yù)防增齡性骨骼肌衰減[11]。有研究表明，與以快肌—糖酵解型肌纖維為主要成分的趾長伸肌和腓腸肌相比，SIRT3 在以慢肌—氧化型肌纖維為主要成分的比目魚肌中高表達；運動能夠增加骨骼肌SIRT3 蛋白的表達、CERB 的磷酸化和PGC-1α 表達；與此相反，在SIRT3 基因敲除的小鼠，AMPK 和CREB 的磷酸化和PGC-1α 的表達下調(diào)[17]。在不改變久坐少動、肥胖或者超重的青少年的飲食習(xí)慣條件下，有氧運動能夠增加骨骼肌中的SIRT3 和PGC-1α 的蛋白表達[23]。有研究表明，12 周有氧運動能夠增加久坐少動的肥胖青少年骨骼肌SIRT3 蛋白、PGC-1α，改善體脂百分比[24]。

4 結(jié)論

糖尿病血管內(nèi)皮細胞SIRT3 低表達在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。低水平的SIRT3 導(dǎo)致線粒體功能受損、活性氧簇生成過多。多年來，有氧運動被認為是改善糖尿病的最佳運動方式。有氧運動可能通過增加SIRT3 活性或者促進SIRT3 表達改善糖尿病血管內(nèi)皮損傷。由此，從SIRT3 視角研究有氧運動在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的的機制具有重要的作用。