孟依然 史成良 宋春雨 閆方泰 王玉閣
【摘 要】目的:胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一,也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān),但胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制研究尚不完全清楚,有研究表明,自噬與胰島素抵抗發(fā)生的一些機(jī)制如氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等有關(guān)。本文就自噬與胰島素抵抗之間的研究做一綜述。
【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗;自噬
【中圖分類號(hào)】R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0019(2019)21--02
1 自噬
自噬 (autophagy) 是指以胞質(zhì)空泡化為特征依賴于溶酶體的一種降解途徑。Ashford和 Porten 于1962年發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)存在“自食”(self-eating)現(xiàn)象,比利時(shí)科學(xué)家 de Duve 首次使用autophagy一詞來(lái)描述這一現(xiàn)象[1]。自噬是一種存在于真核生物中的高度保守的可維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的代謝過(guò)程。在自噬相關(guān)基因(related gene, Atg)調(diào)控下,通過(guò)清除亞細(xì)胞碎片和再生代謝前體維持細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)[2]。自噬的作用主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面,通過(guò)溶酶體①降解異常蛋白如錯(cuò)誤折疊蛋白或變性蛋白;②清除受損的或退化細(xì)胞器,進(jìn)而來(lái)實(shí)現(xiàn)物質(zhì)能量的循環(huán)利用,可為細(xì)胞的再生與修復(fù)提供原料;③在饑餓或者能量過(guò)剩等應(yīng)激環(huán)境下,作為一種適應(yīng)性反應(yīng)為細(xì)胞供能,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的再循環(huán)和再利用[3]。
2 胰島素抵抗
胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)是胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降,即需要更大量胰島素才能產(chǎn)生正常的生物效應(yīng)。目前認(rèn)為,胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病 、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一[5],此外有研究表明胰島素抵抗也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)。胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜,與胰島素本身的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān),與胰島素受體及受體后信號(hào)傳導(dǎo)以及調(diào)控異常等有關(guān),胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確。
3 自噬與胰島素抵抗
近年來(lái)的研究提示,自噬可能參與IR的發(fā)生,如敲除自噬相關(guān)基因ATG5、 7的小鼠模型和細(xì)胞模型出現(xiàn)代謝失調(diào),對(duì)胰島素敏感性顯著降低,產(chǎn)生胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。而恢復(fù)肝臟ATG7表達(dá)后,葡萄糖耐量狀況有所改善,糖異生減少,外周組織利用葡萄糖增加,胰島素抵抗有所改善[6]。也有研究證實(shí),采用高脂飲食誘導(dǎo)的 IR 小鼠模型其腎臟、肌肉,均表現(xiàn)出自噬水平的顯著降低[7],骨骼肌細(xì)胞 mTORC1活性顯著升高[8],而mTORC1是細(xì)胞自噬重要的信號(hào)通路[9]。有研究表明,通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)的IR小鼠模型,其自噬活性被抑制,細(xì)胞內(nèi)的異常蛋白增多,在敲除ATG7基因的小鼠模型中,胰島B細(xì)胞胰島素分泌異常,細(xì)胞內(nèi)器退化,細(xì)胞腫脹,因而可以推斷IR誘導(dǎo)的自噬具有保護(hù)胰島細(xì)胞的重要功能[10][11],另有研究表明,IR患者的自噬水平有所降低,胰島素具有抑制自噬的作用,但是IR也可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生來(lái)誘導(dǎo)自噬,上述兩種作用決定了自噬的最終水平[12],這些研究表明,IR的發(fā)生可能與自噬功能失常相關(guān)。自噬與眾多胰島素抵抗發(fā)生的機(jī)制如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,線粒體功能障礙,氧化應(yīng)激等有關(guān)。
3.1 自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 有研究表明,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是導(dǎo)致IR的原因之一,改善ERS可改善IR。有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活酵母菌中未折疊蛋白反應(yīng)可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[13-16]。 也有研究表明,通過(guò)建立db/db小鼠和肥胖小鼠模型及體外培養(yǎng)3T3L-1脂肪細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)胰島素受體的表達(dá)水平與C/EBP同源蛋白是負(fù)相關(guān)的,通過(guò)ERS引起的胰島素受體下調(diào)在IR中起著重要的作用,并且此種胰島素受體下調(diào)可以被自噬抑制劑減輕[17]。
3.2 自噬與線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激 有研究表明,通過(guò)對(duì)IR細(xì)胞模型改變活性氧水平,可在一定程度上改善IR,IR可因細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加可觸發(fā),而自噬可改善線粒體ROS聚集,因此IR可因自噬系統(tǒng)的損傷可能導(dǎo)致[18]。也有研究發(fā)現(xiàn),敲除小鼠自噬基因ATG7的胰島B細(xì)胞模型,小鼠的空腹血糖明顯增高,有變形的線粒體,胰島素分泌下降并伴有糖耐量消失,因此表明了自噬的缺陷可能導(dǎo)致線粒體損傷而造成了IR。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的高血糖癥可機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下,氧化應(yīng)激和肥胖男性胰島素抵抗有直接相關(guān)性[19],減弱氧化應(yīng)激能夠明顯提高受體對(duì)胰島素的敏感性[20],而氧化應(yīng)激是導(dǎo)致蛋白尤其是泛素蛋白異常折疊并堆積的重要原因。有研究表明,在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肌肉組織中,脂聯(lián)素通過(guò)促進(jìn)自噬,減少氧化應(yīng)激以及提高靶組織對(duì)胰島素敏感性[21],這些研究結(jié)果顯示,氧化應(yīng)激是胰島素抵抗發(fā)生的重要原因之一,而自噬通過(guò)介導(dǎo)氧化應(yīng)激參與胰島素抵抗。
3.3 自噬與游離脂肪酸 高熱量攝入或肥胖引起的胰島素抵抗時(shí),因游離脂肪酸增加,會(huì)導(dǎo)致胰島B細(xì)胞甘油三酷的積累,進(jìn)而增加活性氧,因此促進(jìn)胰島B細(xì)胞自噬,游離脂肪酸可降低骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性,引起胰島素抵抗[22],有研究表明,F(xiàn)FA 通過(guò) JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞內(nèi)的自噬,自噬在 FFA 誘導(dǎo)的胰島素抵抗中起著重要作用,但是其中的具體分子機(jī)制尚不明確。
4 結(jié)語(yǔ)
胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一,自噬能清除細(xì)胞內(nèi)折疊錯(cuò)誤蛋白和受損細(xì)胞器,自噬與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。自噬參與了胰島素抵抗的發(fā)生過(guò)程,但具體分子機(jī)制尚不完全明確,因此自噬可能將是胰島素抵抗相關(guān)疾病機(jī)制研究的新靶點(diǎn)。
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