淺談人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)知和癌癥治療的三次飛躍

曹鵬程

淺談人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)知和癌癥治療的三次飛躍

曹鵬程

（山西省生物研究院有限公司，山西 太原 030006）

癌癥作為全球第二大高致死率疾病，嚴(yán)重影響著人類(lèi)健康。從外科手術(shù)、放療、化療結(jié)合根除腫瘤到分子靶向治療腫瘤，再到腫瘤免疫治療，人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)知和癌癥治療經(jīng)歷了三次里程碑式的飛躍。人類(lèi)在治療癌癥的路上不斷取得突破，同時(shí)也面臨著更多的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

癌癥；分子靶向腫瘤治療；腫瘤免疫治療；免疫檢查點(diǎn)

癌癥（Cancer），也被稱為惡性腫瘤，源于機(jī)體某些組織的體細(xì)胞經(jīng)突變導(dǎo)致增殖機(jī)制失常并無(wú)限增生、形成異常的腫瘤組織。除此之外，一旦形成惡性腫瘤，癌細(xì)胞除了在病灶處生長(zhǎng)失控外，一些癌細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞表面信號(hào)分子的進(jìn)化而獲得浸潤(rùn)性，進(jìn)而突破組織屏障經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至身體的各個(gè)器官。

根據(jù)最新的中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)因癌癥死亡的人數(shù)比例約23.91%[1]。積極研究癌癥病理并且找到有效的癌癥治療方法一直是過(guò)去兩百多年醫(yī)學(xué)研究的重中之重。在與癌癥漫長(zhǎng)的對(duì)抗中，醫(yī)學(xué)研究者們不斷地推進(jìn)著對(duì)癌癥病理的認(rèn)知，不斷提出相對(duì)應(yīng)的治療策略。在這一過(guò)程中，人類(lèi)對(duì)癌癥的認(rèn)知和癌癥治療的方法有三次里程碑式的飛躍。

1 第一次飛躍

第一次飛躍即以外科手術(shù)、放療、化療手段為主清理機(jī)體癌變組織，有確切記載的第一例腫瘤外科手術(shù)在1809年，得益于當(dāng)時(shí)麻醉和無(wú)菌技術(shù)的進(jìn)步，Ephrain McDowell醫(yī)生為患者切除了卵巢腫瘤，患者在術(shù)后存活了長(zhǎng)達(dá)30年[2]，這一例傳奇的手術(shù)為臟器惡性腫瘤的治療帶來(lái)了可能性。而在這一實(shí)踐的過(guò)程當(dāng)中，人們認(rèn)識(shí)到癌癥在偏早期的單一組織病變中表現(xiàn)為局部的惡性腫瘤增生，因此通過(guò)手術(shù)切除局部病變組織可以在一定程度上從患者體內(nèi)分離癌細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)治療目的。

但是癌癥的發(fā)展往往伴隨著癌細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，使得癌細(xì)胞在一定發(fā)展階段時(shí)表現(xiàn)出了全局性擴(kuò)散，另外由于機(jī)體的一些特殊病變位置（如淋巴系統(tǒng)、腦癌等病灶），外科手術(shù)無(wú)法發(fā)揮其作用。放療，即腫瘤放射治療，通過(guò)Χ射線、放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線以及電子束、質(zhì)子束等粒子束對(duì)腫瘤組織進(jìn)行一定強(qiáng)度的輻射。由于早期的癌細(xì)胞氧含量高、增殖活躍，并且極大比例的癌細(xì)胞處于分裂期，在接受同等強(qiáng)度射線時(shí)癌細(xì)胞的放射敏感性較機(jī)體正常組織更高，因此，在保障正常組織耐受的情況下，一定強(qiáng)度的放療可在局部范圍內(nèi)傾向性地殺死癌細(xì)胞。1895年德國(guó)科學(xué)家R?ntgen發(fā)現(xiàn)了Χ射線，次年則由Grubbe將Χ射線的天然放射性利用于病理研究并治愈了一名乳腺癌患者[3]，自此開(kāi)啟了癌癥的放療之路。

然而，外科手術(shù)與放療均限于局部腫瘤細(xì)胞的清除，無(wú)法清除擴(kuò)散到體液系統(tǒng)或其他特殊組織的癌細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)科手段利用具有一定抑癌作用的藥物治療腫瘤可以作為一種有效補(bǔ)充，即人們常說(shuō)的化療——癌癥化學(xué)治療。1946年美國(guó)醫(yī)生Gilman和Pilips第一次用氮芥治療了淋巴瘤后[4]，化療方法極大程度地成為外科手術(shù)和放射治療這類(lèi)局部治療手段的補(bǔ)充：通過(guò)口服、注射、體腔給藥等方法給藥，藥物隨內(nèi)循環(huán)傳遞至患者的器官和組織?；熕幬飳?duì)細(xì)胞DNA和RNA復(fù)制（如烷化劑、抗代謝藥的作用）進(jìn)行干擾和抑制，或作用于細(xì)胞增殖過(guò)程中的關(guān)鍵酶（如抗腫瘤抗生素、激素類(lèi)藥物的作用），抑制細(xì)胞增殖并減緩細(xì)胞生長(zhǎng)，達(dá)到對(duì)機(jī)體的癌癥發(fā)展進(jìn)程的抑制作用。

2 第二次飛躍

第二次飛躍即分子靶向腫瘤治療，將腫瘤治療帶入“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代。進(jìn)入到20世紀(jì)后期，隨著癌癥研究中細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的深入應(yīng)用，人們從癌細(xì)胞的基因改變或基因表達(dá)調(diào)控失常等角度更深入地認(rèn)識(shí)癌細(xì)胞所表現(xiàn)出的異常生物學(xué)行為，例如，癌細(xì)胞不受生長(zhǎng)抑制信號(hào)控制，細(xì)胞表面產(chǎn)生特異抗原，腫瘤組織血管生成等。分子靶向治療的突破讓腫瘤治療迎來(lái)了第二次飛躍：區(qū)別于傳統(tǒng)的化學(xué)治療，分子靶向治療是以腫瘤特異表達(dá)的分子為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物會(huì)專(zhuān)一地選擇患者機(jī)體的靶點(diǎn)結(jié)合并產(chǎn)生作用，通過(guò)藥物本身的細(xì)胞殺傷作用或阻斷靶細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)通路來(lái)選擇性地攻擊靶細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞。

自1997年曲妥珠單抗和利妥昔單抗分別獲批于用來(lái)治療乳腺癌和彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤開(kāi)始，幾十年間陸續(xù)有多種分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于腫瘤治療，如表1所示。在靶向藥物研究當(dāng)中，比較成功的靶點(diǎn)有人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、RAF等腫瘤細(xì)胞相關(guān)通路中的酪氨酸激酶以及如白細(xì)胞分化抗原-20（CD20）這類(lèi)癌細(xì)胞表面特異的膜蛋白分子[5]。例如EGFR在多種惡性腫瘤中的表達(dá)異常上調(diào)，表皮生長(zhǎng)因子能與胞膜上的EGRF結(jié)合，激活受體酪氨酸激酶磷酸化，激酶活化后釋放分裂信號(hào)到胞內(nèi)并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，以EGFR為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶來(lái)抑制其下游磷酸化，從而阻斷其增殖信號(hào)的傳遞，可以抑制該通路相關(guān)的腫瘤增殖。

表1 常見(jiàn)的分子靶向治療藥物

靶點(diǎn)靶向藥 EGFR吉非替尼（Gefitinib） 厄洛替尼（Erlotinib） 奧西替尼（Osimertinib） HER2曲妥珠單抗（Trastuzumab） EGFR、HER2阿法替尼（Afatinib） BCR-ABL尼洛替尼（Nilotinib） BCR-ABL、KIT伊馬替尼（Imatinib） BCR-ABL、SRC達(dá)沙替尼（Dasatinib） VEGF貝伐珠單抗（Bevacizumab） VEGF、KIT、PDGFR瑞戈非尼（Regorafenib） PDGFR、VEGFR舒尼替尼（Sunitinib） RAF、KIT、FLT索拉菲尼（Sorafenib） B-RAF維莫非尼（Vemurafenib） CD20利妥昔單抗（Retuximab）

3 第三次飛躍

第三次飛躍即讓癌細(xì)胞無(wú)所遁形的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。在20世紀(jì)中期的腫瘤研究當(dāng)中，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞之所以能夠無(wú)限增殖，得益于其免疫逃逸機(jī)制，腫瘤細(xì)胞可以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)異常細(xì)胞的識(shí)別和攻擊，從而在體內(nèi)生存并增殖。在此認(rèn)知基礎(chǔ)上研究者們?cè)O(shè)想，通過(guò)外源手段重新激活患腫瘤個(gè)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫功能從而清除癌細(xì)胞。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了分別來(lái)自美國(guó)和日本的兩位科學(xué)家James P.Allison和TasukuHonjo[6]，以表彰二位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫檢查點(diǎn)并在推進(jìn)免疫療法方面作出的卓越貢獻(xiàn)。腫瘤的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法為癌癥治療實(shí)現(xiàn)了第三次飛躍，針對(duì)CTLA-4和PD-1免疫檢查點(diǎn)療法是實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的里程碑事件。

免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中的一類(lèi)負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)通路：體液中的T細(xì)胞長(zhǎng)久以來(lái)處于免疫監(jiān)視狀態(tài)，當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞呈遞有效抗原激活T細(xì)胞時(shí)執(zhí)行免疫效應(yīng)。癌細(xì)胞相關(guān)的特異受體分子可結(jié)合T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)并傳導(dǎo)負(fù)控信號(hào)，阻止T細(xì)胞對(duì)自身的清除。1992年日本免疫學(xué)家TasukuHonjo教授發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面存在一種程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1），其研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)除了PD-1的小鼠表現(xiàn)出過(guò)強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)，活化的T細(xì)胞對(duì)自身正常組織產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫。1995年，James P. Allison發(fā)現(xiàn)另一種免疫檢查點(diǎn)CTLA-4，并首次在鼠模型上利用CTLA-4的單抗阻斷T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的結(jié)合，并解除CTLA-4對(duì)免疫的抑制作用，結(jié)果顯示小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，腫瘤體積變小并延長(zhǎng)了小鼠生存期。隨后，CTLA-4單克隆抗體（Ipilimumab）和PD-1/PD-L1抑制劑（Nivolumab、Avelumab等）系列藥物獲批用于黑色素瘤等癌癥的免疫治療并取得了良好的成效。

4 結(jié)束語(yǔ)

至今，外科手術(shù)、化療和放療仍是應(yīng)用最為廣泛的三大傳統(tǒng)療法，根據(jù)患者的腫瘤位置和確定的病理分期對(duì)患者的腫瘤組織進(jìn)行切除和控制。但不可避免的是傳統(tǒng)療法對(duì)機(jī)體的損傷，包括外科手術(shù)創(chuàng)傷和放、化療對(duì)正常細(xì)胞的損傷。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代的到來(lái)，靶向藥物引導(dǎo)了特異性清除癌細(xì)胞的“后化療時(shí)代”，這就意味著人類(lèi)當(dāng)下需要提高臨床檢測(cè)技術(shù)，為癌癥患者提供更為精確的病理分型和分期，并探索更多有效的靶點(diǎn)分子。

癌癥治療的不斷推進(jìn)從根本上取決于人們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)。除了本文所淺析的3次主要飛躍外，諸如腫瘤熱學(xué)療法、中醫(yī)療法等理療方法對(duì)腫瘤的治療也有積極的推進(jìn)作用。如果不是近2個(gè)世紀(jì)里相關(guān)學(xué)者在癌癥及其相關(guān)生物學(xué)領(lǐng)域不斷取得進(jìn)步，如今面對(duì)癌癥可能還是束手無(wú)策。隨著腫瘤生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科越來(lái)越多的交叉以及眾多高新生物技術(shù)的發(fā)展，不斷更新對(duì)癌的認(rèn)知并不斷對(duì)現(xiàn)有治療方法重新審視，可能會(huì)迎來(lái)治療癌癥的新希望。

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［6］溫銘杰，于明航，王璽.癌癥免疫治療的利器——2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)簡(jiǎn)介［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（5）：148-152.

R473

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.15.036

2095－6835（2019）15－0092－02

曹鵬程（1987—），男，山西省生物研究院有限公司助理研究員。

〔編輯：張思楠〕