張旭霞，駱伊麗，張皓，許永生，岳夢穎，孫碧霞，魯忠燕

作者單位：

1. 蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000

2. 蘭州大學第一醫(yī)院放射科，蘭州 730000

近年來，隨著超聲、計算機斷層掃描和傳統(tǒng)MRI等影像學技術的進步，膽囊癌與良性膽囊病變的鑒別取得了很大的進步[1]。然而，由于膽囊炎、膽囊腺肌癥、腺瘤性或膽固醇息肉等膽囊疾病的影像學特征與部分厚壁型和息肉型膽囊癌相似，因此，準確鑒別膽囊病變的良惡性仍具有挑戰(zhàn)性[2]。磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI) 及表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)可以反映水分子的微觀運動情況，反映細胞內(nèi)部及分子水平的微觀結構和功能狀態(tài)，提供傳統(tǒng)磁共振序列無法得到的信息，從而為鑒別腫瘤的良惡性提供診斷依據(jù)[3-5]。多項臨床研究表明，DWI及ADC值可以定性和定量地為膽囊良惡性病變的鑒別提供診斷線索[1，6-7]。本研究通過對現(xiàn)有文獻的定量綜合，探索DWI及ADC鑒別膽囊良惡性病變的診斷效能，為臨床診療提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)研究目的為評價DWI或ADC值對膽囊良惡性病變鑒別的診斷價值；(2)具有金標準：病理或臨床隨訪(行MR檢查1年內(nèi))；(3)能直接或間接獲得DWI或ADC值診斷膽囊病變良惡性的真陽性值、假陽性值、真陰性值及假陰性值。排除標準：(1)重復發(fā)表的文獻；(2)無法直接或間接提取四格表的文獻；(3)無法獲取全文的文獻；(4)綜述及個案等文獻；(5)動物實驗。

1.2 文章檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，搜集有關磁共振擴散加權成像鑒別診斷膽囊良惡性病變的相關文獻，檢索時限均從建庫至2018年12月。英文檢索詞：gallbladder disease、gallbladder lesion、gallbladder adenocarcinoma、gallbladder carcinoma、gallbladder cancer、gallbladder disorder、gallbladder polyp、gallbladder wall thickening、polypoid lesion、cholecystitis和diffusion weighted imaging、diffusionweighted、DWI、diffusion weighted MR、apparent diffusion coefficient、ADC。中文檢索詞：擴散加權、擴散加權、擴散系數(shù)、擴散系數(shù)、DWI、ADC和膽囊。采用主題詞及自由詞聯(lián)合檢索文獻。由2名研究者獨立、多次檢索文獻，對檢索到的重要文獻的參考文獻進行再次檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行文獻篩選、資料提取并反復核對，若研究者之間有爭議，則通過協(xié)商解決。篩選文獻時首先閱讀文題與摘要排除不相關的文獻，進一步閱讀全文后確定是否納入研究。對于資料缺乏的文獻，盡量向原作者獲取完整資料，若無法獲取則排除。研究提取的研究特征包括：作者姓名、研究類型、發(fā)表年限、樣本量、真陽性(true positive，TP)、假陽性(false positive，F(xiàn)P)、假陰性(false negative，F(xiàn)N)、真陰性(true negative，TN)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立評價納入文獻偏倚風險，采用診斷性試驗準確性質(zhì)量評價工具QUADAS-2[8]及Review Manager 5.3軟件進行質(zhì)量評價，并生成文獻質(zhì)量評價表。若評價結果具有爭議，則通過協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計分析

運用Meta-disc，Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計分析，通過繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線圖并計算其Spearman相關系數(shù)及P值，觀察是否具有閾值效應。若ROC曲線圖呈肩臂狀、Spearman相關系數(shù)r＞0.6、P＜0.05提示存在閾值效應，則進一步繪制匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)；反之，若不存在閾值效應，則計算合并的敏感度(sensitivity，Sen)、特異度(specificity，Spe)、陽性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、診斷比值比(diagnosis odds ratios，DOR)，并繪制SROC曲線，計算AUC及Q值，并使用漏斗圖檢測是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步篩選相關文獻3 1 3 篇，最終納入1 3 篇文獻[1，3，6-7，9-17]，共783例患者。其中英文8篇[1，3，6，13-17]，中文5篇[7，9-12]。文獻篩選流程圖如圖1。其中DWI鑒別膽囊良惡性病變的文獻有8篇[3，7，12-17]，使用ADC值鑒別膽囊良惡性病變的文獻10篇[1，3，6，9-15]。

2.2 納入研究的基本特征

納入文獻的基本特征見表1及表2，表1為DWI定性評估的膽囊良惡性病變診斷性能納入研究的基本特征，表2為用ADC值定量評估膽囊良惡性病變診斷性能納入研究的基本特征

表1 納入研究的基本特征1Tab. 1 The basic characteristics of the included studies 1

表2 納入研究的基本特征2Tab. 2 The basic characteristics of the included studies 2

圖1 文獻篩選流程圖 Fig. 1 Flow diagram showing the study selection process for the meta-analysis.

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果。顯示納入的研究中診斷試驗的實施過程及金標準選擇較合理，提示納入的研究具有較高的質(zhì)量Fig. 2 Overall risk bias assessment of the included studies. The results showed that the implementation process of diagnostic tests and the selection of gold standard were reasonable, suggesting that the included studies had high quality.

2.3 納入研究的偏倚風險評價

圖3 A：DWI鑒別膽囊良惡性病變發(fā)表偏倚漏斗圖；B：ADC鑒別膽囊良惡性病變發(fā)表偏倚漏斗圖。結果顯示，直線兩側的黑點基本對稱，未提示有明顯的發(fā)表偏倚 圖4 A：DWI診斷膽囊良惡性病變總敏感度森林圖；B：DWI診斷膽囊良惡性病變總特異度森林圖；C：ADC診斷膽囊良惡性病變總敏感度森林圖；D：ADC診斷膽囊良惡性病變總特異度森林圖Fig. 3 A and B: Funnel plot of DWI and ADC for differentiating benign and malignant gallbladder lesions. The results showed that the black spots on both sides of the line were basically symmetrical, and there was no obvious publication bias. Fig. 4 A and B: Meta-analysis results of DWI for differentiating benign and malignant gallbladder lesions. A: forest plot of total sensitivity. B: forest plot of total specificity. C and D: Meta-analysis results of ADC for differentiating benign and malignant gallbladder lesions.

圖5 A：DWI診斷膽囊良惡性病變的SROC曲線；B：ADC診斷膽囊良惡性病變的SROC曲線Fig. 5 A and B SROC curve of the overall diagnostic performance of DWI and ADC for differentiating between benign and malignant gallbladder lesions.

使用Review Manager 5.3軟件及QUADAS-2文獻質(zhì)量評價工具評價納入文獻的質(zhì)量(圖2)。本研究納入的文獻中，有3篇盲法報道不清楚[1，9，17]，有8篇文獻磁共振檢查時間與金標準的檢查時間間隔不清[7，9-12，15-17]。運用軟件Stata1 2.0分別繪制DWI及ADC鑒別膽囊良惡性病變發(fā)表偏倚漏斗圖(圖3)，結果顯示，直線兩側的黑點基本對稱，未提示有明顯的發(fā)表偏倚。

2.4 閾值效應分析

DWI及ADC鑒別膽囊良惡性病變的SROC曲線均不呈肩臂狀分布，DWI鑒別膽囊良惡性病變的Spearman相關系數(shù)r=0.310，P=0.456；ADC值鑒別膽囊良惡性病變的Spearman相關系數(shù)r=0.159，P=0.662；說明均不存在閾值效應。

2.5 Meta分析結果

DWI定性評價膽囊良惡性疾病的研究Sen合并、Spe合并，其I2值分別為：61.71%(95%CI，32.19～91.22)、59.41%(95%CI，27.87～91.51)，均存在高度異質(zhì)性。且ADC值鑒別膽囊良惡性疾病的研究Sen合并的I2值為47.76%(95%CI，9.14～85.77)，存在中等度的異質(zhì)性；Spe合并的I2值為79.73%(95%CI，67.77～91.69)，均存在高度異質(zhì)性。通過Meta回歸分析異質(zhì)性來源，結果顯示，所納入的8篇DWI定性評估的膽囊良惡性病變的文獻異質(zhì)性主要來源是膽囊病變類型(P=0.026，95%CI0.16～4.47)及b值(P=0.023，95%CI0.02～5.04)；10篇ADC值定量評估膽囊良惡性病變的文獻異質(zhì)性主要來源是膽囊病變的類型(P=0.013，95%CI0.11～1.72)、b值(P=0.013，95%CI0.02～5.04)、場強(P=0.025，95%CI0.05～2.92)及ADC臨界值(P=0.001，95%CI0.66～1.07)。DWI定性鑒別膽囊良惡性病變的Sen合并為0.88(95%CI，0.78～0.94)、Spe合并為0.85(95%CI，0.79～0.89)、+LR合并為5.84(95%CI，3.97～8.59)、-LR合并為0.14(95%CI，0.07～0.28)、DOR合并為41.88 (95%CI，15.42～113.69)。ADC值鑒別膽囊良惡性病變的Sen合并為0.79(95%CI，0.71～0.86)、Spe合并為0.93(95%CI，0.83～0.97)、+LR合并為10.8(95%CI，4.7～25.1)、-LR合并為0.22(95%CI，0.16～0.32)、DOR合并為48(95%CI，18～127)。DWI及ADC診斷膽囊良惡性病變總敏感度及特異度森林圖見圖4。

使用Meta-disc軟件分別繪制DWI及ADC值鑒別膽囊良惡性病變的SROC曲線(圖5)，其曲線下面積分別是0.93、Q*為0.86，ADC值鑒別膽囊良惡性病變的SROC曲線0.89、Q*為0.82；說明DWI及ADC值對于膽囊良惡性病變的鑒別具有較高的診斷價值。

3 討論

本研究所納入的13篇文獻中的金標準合理，但其在病例選擇、疾病進展方面的報告質(zhì)量參差不齊，其原因可能是納入的研究中多為回顧性研究，且部分研究的磁共振掃描時間與金標準的檢查時間間隔及盲法實施的過程文獻中未明確交代，建議在今后的研究中盡量采用診斷性試驗報告標準(STARD)[18]，以提高診斷試驗的報告質(zhì)量。

Meta分析結果顯示，DWI鑒別膽囊良惡性病變的Sen合并為0.88(95%CI，0.78～0.94)、Spe合并為0.85(95%CI，0.79～0.89)，SROC曲線下面積為0.93、Q*為0.86。ADC值鑒別膽囊良惡性病變的Sen合并為0.79(95%CI，0.71～0.86)、Spe合并為0.93(95%CI，0.83～0.97)，SROC曲線下面積為0.89、Q*為0.82。以上數(shù)據(jù)表明，DWI及ADC值在鑒別膽囊良惡性病變中均具有較高的診斷價值。因為DWI鑒別膽囊良惡性病變的SROC曲線下面積大于ADC值鑒別膽囊良惡性病變的SROC曲線下面積，所以DWI較ADC值診斷性能高。 DWI及ADC值可以反映組織細胞中水分子擴散狀態(tài)，所以其可以定性和定量地提供組織細胞微觀運動方面信息，故在腫瘤良惡性鑒別中具有一定的優(yōu)勢[19-20]，在膽囊良惡性病變的鑒別中也具有較大的診斷價值[1，6-7]。所納入的DWI定性評估的膽囊良惡性病變診斷性能的研究中，在判讀DWI信號結果時將其進行分級，大多數(shù)研究在高b值的DWI圖像中將膽囊內(nèi)病灶信號分為三個等級[3，8，12]：等信號病變(病變信號低于或與鄰近肝實質(zhì)相仿)、稍高信號病(病變信號高于鄰近肝實質(zhì)，但低于脾實質(zhì))及高信號病變(病變信號等于或高于脾實質(zhì))。但因不同組織及病變在DWI上的信號特點，除了受b值及水分子運動影響外，還會受到體內(nèi)呼吸、脈搏、微循環(huán)變化和T2效應等因素影響[21]。相對于DWI圖像，ADC值更能準確地反映組織及病灶內(nèi)部水分子的擴散度，研究表明，不同的b值不會影響ADC值的測量結果，但是大b值差時的測量結果較小b值差時更準確且穩(wěn)定[22]。因此，在實際臨床應用中可通過測量病灶的ADC值消除這些影響；ADC值越低，病變?yōu)閻盒缘目赡苄栽酱蟆Ｈ欢?，雖然ADC值能在一定程度上反映活體組織內(nèi)部水分子的擴散狀態(tài)，但同時也會受到毛細血管微灌注的影響[23]，運用ADC值來判斷病變的良惡性也存在一定的局限性，因此，才需要雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型測值，消除微灌注的影響。所以我們在鑒別膽囊良惡性病變時，應同時結合DWI的高信號強度、ADC值及常規(guī)序列及增強序列圖像，此外，還需要應用IVIM、DKI等技術來進一步提高診斷的準確性。

本研究異質(zhì)性檢驗表明，DWI及ADC值鑒別膽囊良惡性疾病的研究所納入的文獻均有異質(zhì)性，因而采用隨機效應模型對其進行Meta分析。通過Meta回歸分析異質(zhì)性來源，結果顯示膽囊病變類型、b值、場強及ADC臨界值具有異質(zhì)性，產(chǎn)生異質(zhì)性原因可能是：(1)所納入研究中膽囊病變類型類型多樣，13篇文獻中所涉及的膽囊惡性病變主要包括腺癌、腺肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鱗癌等，良性病變主要包括腺瘤、增生性息肉、黃色肉芽腫性膽囊炎、膽囊炎、膽囊腺肌癥；(2)各項研究中判讀DWI圖像的b值不統(tǒng)一，可能會對DWI定性評估的膽囊良惡性病變的研究結果造成不準確；(3)各研究所應用的MR磁場強度為1.5 T及3.0 T，多數(shù)研究使用1.5 T設備進行檢查，所以還需用3.0 T MR設備進行多中心、大樣本的研究才能得到符合當下真實檢查情況；(4)所納入讀的10篇ADC值定量評估膽囊良惡性病變的文獻中，ADC值的臨界值均不相同，造成了較高的異質(zhì)性。文中2組漏斗圖均基本對稱，不存在發(fā)表偏倚。本研究對納入的文獻進行嚴格的質(zhì)量控制，制定嚴格的文獻納入、排除標準，并對納入文獻進行質(zhì)量評價，以保證本研究結果可信性。但本研究仍存在不足之處：(1)多數(shù)研究的磁共振檢查時間與金標準的檢查時間間隔不清，可能會導致選擇偏倚；(2)目前對于膽囊良惡性病變的鑒別，尚無統(tǒng)一的ADC值閾值標準，可能會對結果產(chǎn)生一定的影響；(3)本研究只納入中文和英文文獻，因而存在語種差異，可能會影響研究結果，因此需要更多的研究來進一步證實。

綜上所述，磁共振擴散加權成像在鑒別診斷方面具有較高的敏感性和特異性，可以有效地為臨床診療提供依據(jù)。

利益沖突：無。