劉改祥，路雅寧

(內(nèi)蒙古包頭市第四醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

在治療時間窗內(nèi)靜脈溶栓(Intravenous thrombolysis,IT)是急性腦梗死(Acute ischemic stroke, AIS)最有效的治療方法[1]。雖然IT可顯著改善腦卒中患者的預后，但僅小部分患者能接受溶栓治療[2]。腦卒中患者低溶栓率的原因眾多，主要原因之一是過多的溶栓禁忌證(Contraindications to thrombolytic therapy,CTT)限制了IT的廣泛應用[3]。

IT在臨床實施已超過20年，目前尚無有效證據(jù)證實以往制定的大部分CTT的合理性，對其準確性的質(zhì)疑從未間斷[3]。臨床上一直在探討存在CTT的AIS患者溶栓治療的可行性。本文對AIS超適應證溶栓治療(Off label thrombolysis,OFLT)的必要性與可行性做一綜述。

1 CTT既往標準的局限性

制定CTT的主要目的是最大程度保證溶栓治療的安全性，降低治療風險[4]。由于以此目的為溶栓治療的前提條件，目前約90 %的急性腦卒中被歸為CTT[5]。由此可知CTT既往標準嚴重限制了IT在AIS患者中的廣泛使用。根據(jù)治療效果不同CTT通常分為兩類，其一是患者未能在溶栓治療中受益，其二是治療風險大于受益[6]。大部分CTT制定時參照大型腦卒中試驗中IT的排除標準，而后者源于20年前美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所主持的臨床試驗中專家共識[7]。專家共識并非有效的科學證據(jù)。由于是源于專家共識，不同國家制定的卒中指南也未能完全一致。例如歐洲卒中指南將年齡超過80歲患者列為CTT，而美國卒中指南則無年齡限制[6]。直至目前，多年的臨床治療經(jīng)驗和大量臨床研究并未證實CTT以往標準的合理性[3]，因此CTT既往標準的合理性和必要性不斷受到質(zhì)疑。

2 OFLT的定義

在目前眾多研究中，將存在一項或一項以上CTT并選擇溶栓治療的急性腦卒中定義為OFLT，而將不存在任何一項CTT且接受溶栓治療的急性腦卒中定義為符合適應證溶栓(On label thrombolysis,OLT)[8]。由于眾多腦卒中指南制定的CTT標準不完全相同，OFLT的定義在不同臨床研究或試驗中也未能完全一致。最常見的OFLT包括年齡>80歲患者、小卒中、嚴重卒中、血壓>185/110 mmHg、發(fā)病超過3 h、血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L、近3周內(nèi)有胃腸出血、口服抗凝劑且國際標準化率≤1.7、近3個月有大型外科手術(shù)或嚴重外傷、既往卒中與糖尿病史、顱內(nèi)腫瘤、癡呆等[6,8]。

3 高齡患者的溶栓治療

據(jù)統(tǒng)計約1/3的AIS患者年齡超過80歲[9]?；颊吣挲g每增加10歲，腦卒中的短期不良預后增加25 %，病死率升高72 %[10]。年齡超過80歲被以往腦卒中指南列為CTT[6]。故高齡AIS患者是否有必要接受IT治療在臨床一直存在爭議。

臨床研究表明年齡>80歲患者是AIS患者溶栓治療后短期預后不良的獨立預測因素，也是全部CTT中溶栓后預后不良的唯一的獨立預測因素[9]。大型流行病學調(diào)查[12]表明，與85歲以下患者相比，選擇IT的85歲以上AIS患者IT治療后sICH發(fā)病率無明顯增高，但短期(發(fā)病3個月)及長期(發(fā)病1年時)病死率增加1倍。Cappellari等學者[13]將實施IT治療的全部AIS患者根據(jù)年齡分為兩組，分別為80歲以下組和80歲以上組。如果發(fā)病3 h內(nèi)溶栓，80歲以上患者與對照組患者相比發(fā)病24 h時治療是同樣安全及有效的。而在發(fā)病3-6 h期間溶栓，發(fā)病24 h時兩組患者的不良預后無差異，但發(fā)病3個月時前者的不良預后更普遍。因此Cappellari[13]認為如果在發(fā)病3 h內(nèi)選擇IT治療時，超過80歲和不足80歲的患者在溶栓治療中的獲益至少是一致的。其他證據(jù)[10]表明IT可有效改善80歲以上患者的神經(jīng)功能預后。與中青年患者相比，老年腦卒中患者在IT治療中獲益更多，而腦出血的發(fā)病風險無明顯增加[14]。腦卒中發(fā)病3個月時神經(jīng)功能預后是目前臨床評估腦卒中短期預后最常用的評價指標。但這個指標并不能真實反映腦卒中溶栓后的短期預后。阿替普酶是AIS最常使用的IT藥物，其相對血漿α半衰期特別短，僅為4-5 min[11]。靜脈給藥后阿替普酶可從血循環(huán)中迅速清除。腦卒中發(fā)病3個月時神經(jīng)功能預后受患者發(fā)病前機體功能狀態(tài)、發(fā)病時病情嚴重程度、卒中并發(fā)癥(如肺炎、心衰等)、患者認知功能及康復治療等多種因素的影響，而與IT直接相關(guān)性較低[10]。其他研究[12]認為不論是否選擇IT治療，高齡都是腦卒中預后不良的一種獨立危險因素。這可能是老年卒中患者預后不良和病死率較高的主要原因。目前已有證據(jù)[12]不支持將高齡作為溶栓治療的排除標準。因此美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會[3]推薦在腦卒中發(fā)病3～4.5 h期間80歲以上患者應接受IT治療。

4 小卒中的溶栓治療

小卒中(Minor stroke,MS)是一種較常見的腦卒中，以往認為MS預后良好而無需特殊治療，故既往腦卒中指南將MS列為IT的相對禁忌證[15]。在未選擇溶栓治療的全部AIS患者中，MS是僅次于發(fā)病時間超過溶栓治療時間窗的第二大原因。在溶栓治療時間窗內(nèi)就診而未選擇溶栓治療的全部腦卒中中，MS為最常見原因[16]。實際上由于多種因素的影響，約30 %的未選擇溶栓的MS預后不良[17]。

德國學者[18]對2002年以來12年間144個國家選擇IT治療的56000名AIS患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，MS患者溶栓后sICH發(fā)病率僅為全部溶栓患者sICH平均發(fā)病率的50 %。另一項有關(guān)溶栓后MS預后的研究[19]顯示，MS溶栓后致命性腦出血的發(fā)病率為0.9 %，而全部AIS的這一數(shù)值為2.7 %。對8項研究共包括1 205名MS患者的薈萃分析[18]表明，溶栓患者與非溶栓患者的病死率無明顯增加(OR=1.095，95 %CI：0.438-2.738，P=0.847),這表明溶栓治療不會增加MS的病死率。對7個研究共包括1 591名MS患者的薈萃分析顯示，選擇和未選擇溶栓治療的患者發(fā)病3個月或6個月預后良好率分別為74.8 %和67.6 %，這證明溶栓治療可顯著改善MS的預后[20]。Chi等學者的研究[11]表明，與符合溶栓適應證的患者相比，MS患者接受溶栓后24 h時神經(jīng)功能惡化更罕見(OR=0.12，95 %CI：0.01-0.95，P=0.044)，發(fā)病3個月時患者預后更佳(OR=92.89，95 %CI：13.61- 634.02，P<0.001)。

5 嚴重卒中的溶栓治療

Mazya等學者[21]對868名嚴重卒中(NIHSS評分>25分)和19995名相對嚴重卒中(NIHSS評分為17-25分)患者進行IT后安全性比較，發(fā)現(xiàn)嚴重卒中的預后更差。但兩者溶栓后sICH發(fā)病率無明顯差異，邏輯回歸分析在調(diào)整兩組間基本變量后表明嚴重卒中與溶栓后sICH發(fā)病率無獨立相關(guān)性。一項回顧性研究[12]表明與輕型卒中相比，嚴重卒中溶栓后病死率及不良預后皆明顯升高，但sICH發(fā)病率無明顯增加。第三次國際卒中試驗[11]對146名NIHSS評分>25分的嚴重卒中患者進行比較性研究，其中81名患者選擇IT治療，65名患者放棄IT治療，結(jié)果表明IT治療可顯著改善嚴重卒中的預后。其他研究[12]證實發(fā)病后越早期實施IT治療，嚴重卒中的治療效果越佳，早期IT治療會使嚴重卒中獲益更多。在對NIHSS評分>20分和NIHSS評分≤20分的急性腦卒中患者進行溶栓安全性比較中發(fā)現(xiàn)，病情嚴重程度與溶栓后sICH發(fā)病風險無相關(guān)性[22]。以上研究表明，不論是否選擇IT治療，發(fā)病時病情較重是腦卒中預后不良的主要影響因素，嚴重卒中除及時實施IT外似乎別無選擇[22]。同時多項國際大型試驗和最新美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會申明指出嚴重卒中可在IT治療中獲益[11]。在新更新的腦卒中指南中，美國心臟協(xié)會將發(fā)病不足3 h的嚴重卒中列為IT的相對禁忌證而需考慮IT治療，發(fā)病超過3 h的嚴重卒中由于治療后出血風險更大而應慎重選擇溶栓治療[22]。

6 護理干預

溶栓前準備: 首先啟動綠色通道，準備床單位，建立2條靜脈通道：一條溶栓藥通道，另一條常規(guī)藥通道，遵醫(yī)囑完善各項檢查和抽血化驗，監(jiān)測血壓波動情況。

溶栓時觀察護理：及時準確地執(zhí)行醫(yī)囑，嚴格掌握劑量和速度，注射用阿替普酶，根據(jù)體重計算藥量。溶栓時護士應嚴密觀察患者的呼吸，脈搏，意識，瞳孔，血氧及面色，尤其血壓波動情況，并做詳細的記錄，若血壓≥185/110 mmHg時禁溶栓，易引起出血[23]。

溶栓后觀察護理：溶栓治療后患者取平臥位，保持呼吸道通暢，同時保持各管道通暢，遵醫(yī)囑復查血常規(guī)，凝血四項，嚴密觀察有無出血征象，準確對患者的肌力進行評估與判斷，患者溶栓后血液處于低凝狀態(tài)， 24 h內(nèi)避免各種意外傷害,防止出血。同時為患者創(chuàng)造舒適安靜休息環(huán)境，保持情緒穩(wěn)定，給予低鹽低脂，營養(yǎng)豐富，優(yōu)質(zhì)蛋白，維生素，適量纖維素飲食，保持大便通暢，持續(xù)心電監(jiān)護，記錄出入量[24]。待患者病情穩(wěn)定2 d后，可進行主動和被動功能鍛煉。早期溶栓容易引起出血，故溶栓后嚴密觀察皮膚，粘膜，牙齦，鼻腔，消化道，泌尿道有無出血傾向，若患者在溶栓24 h內(nèi)出現(xiàn)頭痛，惡心，嘔吐，進行性意識障礙，雙側(cè)瞳孔不等大，對光反射遲鈍或消失，伴隨肢體活動障礙或癱瘓，或原有病情加重，應考慮腦出血的可能，應及時通知大夫，采取積極的搶救措施。溶栓后應臥床休息5 d，給予一級護理，應加強基礎(chǔ)護理，預防褥瘡，墜積性肺炎，泌尿系等并發(fā)癥的發(fā)生，做好患者的口腔護理，皮膚護理。