王磊，劉軍

(新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院新疆生物資源基因工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830046)

正常的生理情況下，人體的皮膚接觸適量紫外線，皮膚表皮基底層的黑色素細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生黑色素以抵御紫外線，避免皮膚曬傷；但過(guò)量的紫外線照射不僅會(huì)導(dǎo)致表皮細(xì)胞的DNA損傷、基因突變、癌變以及免疫系統(tǒng)損傷和衰老等[1]，還會(huì)引起皮膚黑色素細(xì)胞過(guò)度增殖、凋亡及色素沉著紊亂等變化，從而引起皮膚色斑[2].在中老年人群中主要為老年斑、雀斑及黃褐斑等，而在青年人群中以雀斑、黃褐斑等色斑為多[3].

除紫外線照射外，女性雌激素水平紊亂也會(huì)引起皮膚色斑的形成，而雌激素水平的紊亂則與婦科疾病、化妝品使用、精神狀態(tài)、遺傳等因素密切相關(guān)[4,5].隨著現(xiàn)代人類(lèi)對(duì)物質(zhì)條件和幸福感的追求，女性對(duì)審美也有了更高的要求，面部皮膚色斑已成為影響女性美觀的主要原因之一.目前的研究表明黑色素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等紊亂均可造成色素異常沉著[6]，因此對(duì)其形成機(jī)制探尋既有助于深入了解黑色素的發(fā)生機(jī)制，更有利于研究開(kāi)發(fā)有效治療皮膚色斑的藥物和技術(shù)方法.

1 黑色素的種類(lèi)、分布及合成

黑色素是由黑色素細(xì)胞合成的、一種氨基酸衍生的生物色素，屬于多元酚類(lèi)聚合物，主要分棕/黑色的真黑素和紅/黃色的褐黑素兩種類(lèi)型，具有保護(hù)皮膚的功能[7]，真黑素和褐黑素比例不同使皮膚顏色呈現(xiàn)一定差異性[8]，黑色素廣泛存在于表皮及眼睛等器官中[9].

現(xiàn)有的研究表明，黑色素的分布經(jīng)歷四個(gè)階段：首先是黑色素小體形成，其次是黑色素小體成熟，隨后黑色素合成，最后含大量黑色素的黑色素小體被轉(zhuǎn)運(yùn)[10].當(dāng)黑色素細(xì)胞將黑色素小體轉(zhuǎn)運(yùn)至鄰近的皮膚角質(zhì)細(xì)胞時(shí)，將導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生理生化變化，這時(shí)黑色素在皮膚角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)沉積，皮膚就會(huì)呈現(xiàn)出顏色[11].黑色素的合成過(guò)程復(fù)雜（圖1），L-酪氨酸氧化是黑色素合成的起始步驟，酪氨酸酶（tyrosinase,TYR）、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（tyrosinase-related protein 1,TRP-1）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（tyrosinase-related protein 2,TRP-2）是黑色素合成的重要限速因素[12]，TYR作為黑色素合成中的關(guān)鍵限速酶[13]，過(guò)表達(dá)時(shí)會(huì)造成黑色素異常沉著，形成皮膚色斑；另一方面，這些酪氨酸酶類(lèi)表達(dá)量不足也將造成白化病、白癜風(fēng)等疾病[14].TYR是一種Ⅰ型膜糖蛋白，以四聚體形式結(jié)合兩個(gè)Cu2+來(lái)發(fā)揮其生物功能，分子量128±6.4 kDa，亞基分子量32 kDa[15]，定位于黑色素小體膜上[16]，常常作為研究黑色素異常沉積的分子靶標(biāo).TYR可將L-酪氨酸氧化為多巴醌（dopamine quinone，DQ），DQ發(fā)生自氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟团c多巴色素，多巴色素的產(chǎn)物5,6-二羥基吲哚羧酸（5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid,DHICA）與5,6-二羥基吲哚（5,6-dihydroxyindole,DHI）進(jìn)一步被氧化成真黑素.在半胱氨酸或谷胱甘肽的作用下，DQ還可形成半胱氨酰多巴進(jìn)而合成褐黑素，真黑素和褐色素能夠形成混合色素.一般來(lái)說(shuō)不同膚色黑色素細(xì)胞中的酪氨酸酶表達(dá)量無(wú)明顯差異[17]，對(duì)酪氨酸活性進(jìn)行調(diào)節(jié)將成為影響黑色素合成的關(guān)鍵所在[18].而皮膚中的黑色素沉著與黑色素小體形成、黑色素穩(wěn)定合成、黑色素小體轉(zhuǎn)運(yùn)及各階段相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活密切相關(guān).

圖1 黑色素合成過(guò)程Fig 1 The process of melanin synthesis

2 成熟黑色素小體的形成

黑色素小體（melanosome）是黑色素細(xì)胞中淀粉樣纖維形成的紋狀體結(jié)構(gòu)所構(gòu)成的一種特化的膜結(jié)合細(xì)胞器，起源于黑色素細(xì)胞內(nèi)的多囊泡內(nèi)體（multivesicular endosomes/bodies，MVBs）.在黑色素小體形成階段，黑色素小體帶有管腔內(nèi)膜泡（intraluminal vesicles，ILVs）的空泡結(jié)構(gòu)[10]，該結(jié)構(gòu)與溶酶體系統(tǒng)分離，并通過(guò)內(nèi)吞作用攝入所需物質(zhì).在MVBs中，色素細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)前黑色素小體蛋白（premelanosome protein，PMEL）經(jīng)歷水解加工，誘導(dǎo)沉積黑色素的原纖維產(chǎn)生.PMEL的蛋白水解片段經(jīng)過(guò)CD63依賴性的分選至ILVs中，PMEL被加工并聚合，形成淀粉樣原纖維基質(zhì).研究顯示PMEL依賴性原纖維形成是黑色素細(xì)胞中黑色素小體生物發(fā)生過(guò)程中延長(zhǎng)所必需的.隨著原纖維長(zhǎng)度在黑色素小體上擴(kuò)展和延伸，該過(guò)程也促進(jìn)了未成熟的黑色素小體的延長(zhǎng).前黑色素小體蛋白17（premelanosome protein 17，PMEL 17）是參與黑色素小體纖維形成所必需的分子之一，能夠自主組裝形成黑色素小體紋狀體結(jié)構(gòu)，并能夠維持黑色素小體內(nèi)的環(huán)境平衡[19].研究表明PMEL 17會(huì)聚集在ILVs上，并隨ILVs的伸長(zhǎng)而逐漸形成淀粉樣纖維，進(jìn)而將ILVs送至MVBs周?chē)鶾20]，淀粉樣纖維大量聚集成片狀，最終形成橢圓形的黑色素小體.

在黑色素小體成熟階段，充滿片狀淀粉樣纖維的黑色素小體停止內(nèi)吞作用[21]，TYR、TRP-1、TRP-2等酶類(lèi)及溶酶體合成的相關(guān)細(xì)胞器復(fù)合物（biogenesis of lysosome-related organelles complexes-1/2/3，BLOC-1/2/3）、接頭蛋白（activator protein-1，AP-1）復(fù)合物被選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)至黑色素小體中[22].黑色素瘤T細(xì)胞抗原（melanoma antigen recognized by T-cells 1，MART-1 或MLANA）是黑色素小體合成相關(guān)的跨膜蛋白，與PMEL 17相互作用形成復(fù)合體，影響著黑色素小體的穩(wěn)定性，并參與各種生理活動(dòng)[19]；眼白化病基因（ocular albinism 1，OA1），其編碼的OA1蛋白是一種非典型G-蛋白偶聯(lián)受體，亦是一種黑色素小體膜蛋白，具有連接溶酶體和黑色素小體的作用[19].OA1基因能夠在成熟黑色素小體的膜中表達(dá)，能夠在前黑色素小體的內(nèi)吞溶酶體中表達(dá)，影響其與PMEL 17的相互作用及黑色素小體的結(jié)構(gòu)，OA1基因突變將會(huì)導(dǎo)致巨大畸形黑色素小體的產(chǎn)生，進(jìn)而影響黑色素的合成[21].小鼠的某些基因，如P（pinyed dilute）基因、Slc24A5（potassium-dependent sodium-calcium exchanger）基因、Slc45A2基因等膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因，編碼黑色素小體膜上的離子交換蛋白，主要作用是調(diào)控黑色素小體Na+、K+、H+等陽(yáng)離子濃度并共同維持黑色素小體內(nèi)環(huán)境酸堿平衡[21].膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（membraneassociated transporter protein，MATP）也能夠影響黑色素小體的成熟，主要會(huì)造成黑色素小體形狀異常、淀粉樣纖維形成紊亂，導(dǎo)致黑色素含量減少[19].以上研究表明，成熟黑色素小體的數(shù)量以及進(jìn)入到黑色素小體的TYR、TRP-1等酪氨酸酶類(lèi)活性與黑色素合成有著密切的相關(guān)性，對(duì)黑色素小體合成基因進(jìn)行沉默或阻斷是減少黑色素合成的關(guān)鍵.

3 黑色素生物合成的信號(hào)通路

成熟的黑色素小體為黑色素合成代謝提供了必要場(chǎng)所，同時(shí)還受到諸多因素的影響.黑色素合成過(guò)程中，TYR是關(guān)鍵的限速酶，TRP-1和TRP-2則參與催化過(guò)程，對(duì)維持酪氨酸酶在黑色素小體膜上的穩(wěn)定性以及抑制未成熟黑色素細(xì)胞的死亡起著重要作用[20].

α-黑色素細(xì)胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）是位于黑色素細(xì)胞膜上的13肽化合物，活性位點(diǎn)為4～10位氨基酸，參與黑色素的合成[23,24].α-MSH主要由表皮黑色素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞通過(guò)自分泌和旁分泌方式產(chǎn)生[25].黑皮質(zhì)激素-1受體（melanocortin-1 receptor，MC-1R）在黑色素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的胞漿和細(xì)胞膜表達(dá)，其與α-MSH結(jié)合后，通過(guò)G蛋白的作用誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）增加，cAMP通過(guò)蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）發(fā)揮其信號(hào)分子作用[26]，引發(fā)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）以及TYR、TRP-1和TRP-2的表達(dá)上調(diào)，刺激黑色素合成[27].

Du等人報(bào)道α-MSH/MC-1R信號(hào)通路可促進(jìn)真黑素的生成[28]；而刺鼠信號(hào)蛋白（agouti signal protein，ASIP）可誘導(dǎo)褐黑素的生成，并能將α-MSH誘導(dǎo)的MITF表達(dá)量下調(diào)，抑制MITF與TYR基因啟動(dòng)子區(qū)M-box的結(jié)合，進(jìn)而使TYR、TRP-1和TRP-2在這個(gè)過(guò)程的表達(dá)量減少，導(dǎo)致真黑素合成量減少[29].通過(guò)對(duì)α-MSH/MC-1R和ASIP兩者的調(diào)控，最終通過(guò)真黑素/褐黑素的比例，決定皮膚的總體色澤[30].

MITF是黑色素合成相關(guān)最重要的轉(zhuǎn)錄因子，其產(chǎn)物主要參與調(diào)控TYR、TRP-1和TRP-2的轉(zhuǎn)錄[31]，MITF自身表達(dá)也受多種信號(hào)分子調(diào)控，MITF啟動(dòng)子區(qū)含有PAX3（paired box 3）、SOX 10（sex determining region Y box 10）、LEF1（lymphoid enhancer binding factor 1）和CRE（cAMP response element）等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子結(jié)合區(qū)[32].MITF還具有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋（helix-turn-helix，HTH）亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)DNA結(jié)合域，能夠調(diào)控黑色素細(xì)胞增殖、存活和色素的沉著，且磷酸化的MITF與M-box 結(jié)合可調(diào)節(jié)酪氨酸酶及其相關(guān)基因表達(dá).PI3K/AKT（phosphatidylinositol 3-kinase/akt protein kinase B）途徑中磷酸化的GSK 3β（glycogen synthase kinase 3 beta）蛋白作用于MITF并磷酸化MITF，這有利于MITF與靶位點(diǎn)的結(jié)合，從而調(diào)控下游相關(guān)蛋白的表達(dá)[33].研究表明，PKA活化并激活相關(guān)cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CRE-binding protein，CREB），從而進(jìn)一步活化MITF并誘導(dǎo)黑色素相關(guān)基因TYR、TRP-1 和TRP-2的表達(dá)，催化L-酪氨酸形成黑色素[12,34].同時(shí)p38（p38 MAP kinase）可作用于上游刺激因子-1（upstream transcription factor-1，USF-1）影響CREB蛋白的磷酸化，磷酸化的CREB促進(jìn)MITF的轉(zhuǎn)錄.其次，絲裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）的ERK（extracellular signal-regulated kinases）和JNK/SAPK（jun amino-terminal kinases/stress-activated protein kinases）也能通過(guò)調(diào)節(jié)CREB蛋白磷酸化來(lái)調(diào)控MITF的轉(zhuǎn)錄[35,36]，MAPKs/ERK信號(hào)通路可調(diào)節(jié)MITF的磷酸化作用，活化的ERK信號(hào)分子以間接或直接的方式抑制MITF磷酸化；且MAPKs/ERK的磷酸化可增加MITF的降解并封閉酪氨酸酶啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)MITF M-box，有效抑制MITF 轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致的黑色素合成減少[37,38].提示MAPKs家族蛋白的磷酸化激活對(duì)黑色素的合成具有雙向調(diào)節(jié)作用.

分泌型糖蛋白Wnt能夠通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典途徑發(fā)揮黑色素合成的調(diào)控作用.經(jīng)典的Wnt途徑引起黑色素細(xì)胞質(zhì)中β-連鎖蛋白（β-catenin）的積累并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞核的β-連鎖蛋白與LEF1相結(jié)合并作用于MITF啟動(dòng)子位置，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平，從而影響黑色素的合成[39].Wnt1和Wnt3A是參與調(diào)控經(jīng)典Wnt通路中的重要分子，也是極大影響黑色素細(xì)胞行使功能的調(diào)控因子.對(duì)內(nèi)皮素具有依賴性的Wnt1和Wnt3A參與黑色素細(xì)胞的發(fā)育，可促進(jìn)黑色素細(xì)胞數(shù)量的増加，Wnt3A對(duì)成熟后的黑色素細(xì)胞的増殖有抑制作用.Wnt5A基因的過(guò)表達(dá)可以啟動(dòng)非經(jīng)典通路Wnt5A/ROR2，并激活在黑色素細(xì)胞樹(shù)突形成中起重要作用的Rho家族的GTP（guanosine-5’-triphosphate）酶，誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞樹(shù)突形成，促進(jìn)黑色素合成和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，從而增加色斑性疾病的發(fā)生概率.黑色素生物合成相關(guān)的信號(hào)途徑如圖2所示.

圖2 黑色素生物合成信號(hào)通路Fig 2 The signal pathway of melanin biosynthesis

4 黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)代謝機(jī)制

黑色素在黑色素小體中合成后，含黑色素的黑色素小體從黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至角質(zhì)細(xì)胞中沉著.黑色素-黑色素小體轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)細(xì)胞的模式主要有4種：細(xì)胞吞噬模式是角質(zhì)細(xì)胞吞噬富含黑色素小體的黑色素細(xì)胞中的樹(shù)突結(jié)構(gòu)；膜融合模式是黑色素細(xì)胞形成膜管狀通道與角質(zhì)細(xì)胞接近并發(fā)生融合，黑色素小體由管狀通道轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞；脫落吞噬模式是含黑色素小體的封閉囊泡脫落后被角質(zhì)細(xì)胞識(shí)別并吞噬；胞外分泌模式則是黑色素細(xì)胞以分泌的方式釋放黑色素小體到胞外，角質(zhì)細(xì)胞直接吞噬黑色素小體[21,40].不同轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可能基于外界不同的刺激（激素藥物、紫外線輻射）和遺傳因素等.

正常生理活動(dòng)情況下，黑色素細(xì)胞通常采用細(xì)胞吞噬模式，成熟的黑色素-黑色素小體依靠細(xì)胞骨架移動(dòng)和定位系統(tǒng)利用微管運(yùn)輸，轉(zhuǎn)移到黑色素細(xì)胞周質(zhì)后，從微管上釋放并轉(zhuǎn)運(yùn)至鄰近的角質(zhì)細(xì)胞[41].在此過(guò)程中兩類(lèi)細(xì)胞表面樹(shù)突結(jié)構(gòu)分子間的相互作用成為黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵，分子間的相互作用可促使GTPase家族蛋白R(shí)AB27A以及效應(yīng)因子黑色素親和素SLAC2A和肌動(dòng)蛋白相關(guān)的肌球蛋白Va（114～116）形成三聚體的復(fù)合物.研究表明MITF能夠促進(jìn)RAB27A的表達(dá)，從而影響黑色素在黑色素細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)[42].GTPase RAB27A、SLAC2A和Va形成的三聚體復(fù)合物還參與黑色素小體早期微管的運(yùn)輸；因此黑色素正常轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，上述三聚體復(fù)合物不可替代.另外，黑色素小體轉(zhuǎn)運(yùn)到黑色素細(xì)胞周質(zhì)時(shí)OA1也起著至關(guān)重要的作用，OA1可調(diào)節(jié)微管依賴性黑色素小體的運(yùn)動(dòng)[43].當(dāng)成熟的黑色素-黑色素小體通過(guò)黑色素細(xì)胞的樹(shù)狀突起被輸送至周?chē)慕琴|(zhì)細(xì)胞時(shí)，每個(gè)黑色素細(xì)胞及周?chē)慕琴|(zhì)細(xì)胞即構(gòu)成一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能單位——表皮黑色素單位，它們共同作用完成黑色素的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝.

黑色素分布到表皮各層細(xì)胞，是決定皮膚色澤的主要因素，大部分黑色素隨表皮角質(zhì)層細(xì)胞的脫落而排出體外；也有部分黑色素受角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體作用而被降解[44]；另有部分黑色素移向真皮淺層，或被嗜黑色素細(xì)胞吞噬降解，由淋巴液輸送至淋巴結(jié)，或被運(yùn)至血液循環(huán)中，經(jīng)腎臟排泄至體外.以上研究結(jié)果表明，黑色素細(xì)胞形成的黑色素-黑色素小體的合成率，與其被攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)后的清除率，在正常生理活動(dòng)中保持同步，處于動(dòng)態(tài)平衡之中，從而維系著人類(lèi)膚色的相對(duì)穩(wěn)定.

5 小結(jié)與展望

諸多因素引起的人類(lèi)皮膚色素沉著過(guò)度并造成色斑，進(jìn)而影響美觀，究其關(guān)鍵是黑色素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過(guò)程紊亂，因此致力于黑色素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)分子機(jī)制的研究十分必要.通過(guò)對(duì)黑色素合成過(guò)程的分子調(diào)控機(jī)制的綜上研究表明：

（1）TYR、TRP-1和TRP-2的活性與黑色素合成密切相關(guān).MITF作為黑色素合成中最重要的轉(zhuǎn)錄因子，主要參與調(diào)控TYR、TRP-1和TRP-2的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)α-MSH/MC-1R和ASIP、MEK/ERK、PI3K/AKT、cAMP/PKA、P38、Wnt等均可影響MITF對(duì)黑色素合成進(jìn)行的調(diào)控，因此干擾或阻斷MITF的表達(dá)來(lái)減少色素沉著將成為焦點(diǎn).然而針對(duì)色斑，多以TYR為直接靶標(biāo)的抑制劑，或基于酪氨酸酶活性位點(diǎn)Cu2+、酪氨酸酶底物類(lèi)似物滅活劑等手段來(lái)進(jìn)行治療，如熊果甘、曲酸、對(duì)苯二酚和壬二酸等[45,46]，但這類(lèi)抑制劑常存在致突變、致癌或其他毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)，在醫(yī)療使用上受到很大的限制.

（2）黑色素小體的成熟為黑色素合成和轉(zhuǎn)運(yùn)提供了必要條件.PMEL的正常表達(dá)及功能發(fā)揮是成熟黑色素小體形成的關(guān)鍵，MLANA與PMEL的互作對(duì)形成的黑色素小體的穩(wěn)定性至關(guān)重要，離子泵交換蛋白SLC45A2、SLC24A5的作用是維持黑色素小體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，因此PMEL已經(jīng)成為干擾黑色素小體形成的關(guān)鍵靶點(diǎn).

（3）黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，由GTPase家族蛋白R(shí)AB27A、SLAC2A以及Va（114～116）構(gòu)成的三聚體復(fù)合物是目前研究黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵分子，需要對(duì)該三聚體復(fù)合物的作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究.

由于對(duì)黑色素代謝機(jī)制的研究尚欠，且代謝階段對(duì)于色斑的恢復(fù)也至關(guān)重要.通過(guò)對(duì)黑色素異常合成機(jī)制的探討可知，TYR活性只是影響黑色素合成的一個(gè)環(huán)節(jié)，而在黑色素小體成熟、黑色素合成、黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)以及黑色素代謝的各個(gè)途徑中均會(huì)存在對(duì)黑色素異常沉著影響的關(guān)鍵因素.目前發(fā)現(xiàn)多種植物源天然產(chǎn)物表現(xiàn)出了靶向不同信號(hào)通路來(lái)抑制黑色素合成的功能，一種褐藻屬（Phaeophyceae）的紅藻醇提物乙酸乙酯相提取物，能夠通過(guò)抑制cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路有效地抑制黑色素沉著，有望成為治療色素沉著障礙的潛在藥物[47].從決明子（Catsia tora）中分離得到的蒽酮二聚體糖苷通過(guò)抑制MITF表達(dá)進(jìn)而抑制TYR、TRP-1和TRP-2來(lái)抑制B16細(xì)胞中黑色素的生成[48].這些天然產(chǎn)物集中在查爾酮和黃酮類(lèi)、香豆素類(lèi)衍生物、白藜蘆醇類(lèi)似物等[49?51].此外，還有一些化合物也具有良好的應(yīng)用前景，如離子通道活性劑CyPPA抑制黑色素生成是通過(guò)調(diào)節(jié)GSK 3β/β-catenin信號(hào)通路[52].新型合成酪氨酸酶抑制劑(Z)-3-(3-溴-4-羥基芐基)-噻吩-4-1（MHY1498）可在體內(nèi)、體外表現(xiàn)出良好的褪黑作用[53].若從以上各方面著手研究降低黑色素異常沉著的靶點(diǎn)藥物將會(huì)大大增加治療色斑的可能性.

探尋黑色素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝的上游信號(hào)分子通路可揭示相關(guān)調(diào)控機(jī)理、全面深入了解色斑的形成機(jī)制，不僅能夠?yàn)檠芯啃碌陌袠?biāo)抑制劑提供有針對(duì)性的信息，也能為更好掌握各類(lèi)色斑的預(yù)防和治療提供解決方案，同時(shí)也可以為尋找天然、低毒、有效抑制黑色素沉著的植物源活性物質(zhì)提供新的方向.