白 榮，馬雅斌，翟曉波，柳迎華，孫習鵬

(1.同濟大學附屬東方醫(yī)院藥學部，上海 200120；2.解放軍第九一七醫(yī)院藥劑科，山東青島 266071；3.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

血液供應是腫瘤生長的必要條件，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的重要因素。帕唑帕尼(pazopanib)于2009-10-19在美國批準上市，為新型的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，能特異性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-1、2、3)、干細胞因子受體(c-kit)及血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR-α、β)[1]。帕唑帕尼目前主要用于腎細胞癌、軟組織肉瘤、子宮頸癌及甲狀腺癌等惡性腫瘤的治療[2-4]，最常見的藥品不良反應(ADRs)是高血壓、乏力、肝酶升高、出血、蛋白尿等[3，4]，而帕唑帕尼引起的間質(zhì)性肺炎(interstitial lung disease,ILD)國內(nèi)尚無相關(guān)報道。本文報道一例帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性右腎肉瘤樣細胞癌病人疑似引起ILD的鑒別及治療，并分析和總結(jié)原因，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

病人，男，62歲。2016年2月無意間發(fā)現(xiàn)右下腹一6 cm×4 cm無痛性腫塊， 2016-07-05全麻下行經(jīng)腹開放右腎根治性切除術(shù)，術(shù)后病理示右腎巨大的含有大梁骨肉瘤和軟骨肉瘤成分的梭形細胞惡性腫瘤，術(shù)后未行放化療。2017年7月，隨訪時發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸壁、右肺下葉、膀胱、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分為骨肉瘤，左側(cè)第8前肋、右側(cè)髂骨及坐骨骨質(zhì)破壞。2017-08-17及2017-09-10行吡柔比星20 mg第1天(d 1)～d 3聯(lián)合順鉑(50 mg，d 1～d 3)方案化療兩周期。2017-09-28復查胸部CT提示肺部病灶進展，予以口服單藥帕唑帕尼400 mg，qd治療。2017-10-14胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，行左側(cè)胸腔穿刺引流緩解胸悶，胸腔注射博來霉素 4.5萬U控制胸水生成，同時改變治療方案為低劑量多西他賽(60 mg，共1 d)聯(lián)合帕唑帕尼治療。2017-11-13胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，心包少量積液，較之前有吸收。2017-11-14行第二周期多西他賽(100 mg,共1 d)聯(lián)合帕唑帕尼方案治療，病人出現(xiàn)頭發(fā)及眉毛多處毛發(fā)變白。2017-12-11入住上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院進一步治療。

2 治療過程

入院d 2病人出現(xiàn)發(fā)熱(38.7 ℃)，咳嗽，伴白色黏痰、氣促，予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g,q12 h+左氧氟沙星500 mg,qd,ivgtt抗感染治療2 d，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。胸部CT示兩肺多發(fā)ILD，結(jié)合病人正在口服帕唑帕尼，考慮可能為帕唑帕尼引起的藥物相關(guān)性ILD，停用帕唑帕尼，加用甲潑尼龍250 mg,qd,ivgtt沖擊治療，3 d后序貫沙利度胺100 mg,qn，po維持治療。治療3 d后病人體溫正常，乏力好轉(zhuǎn)。排除化療禁忌，2017-12-17予多西他賽 60 mg，共1 d單藥化療，過程順利。出院后予沙利度胺100 mg,qn, po維持治療ILD。2018-01-20病人復查胸部CT示雙肺間質(zhì)增生，炎癥較老片吸收。隨訪 2個月未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀。

3 分析和討論

3.1 ADRs關(guān)聯(lián)性評價 ILD是以彌散性肺實質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X射線胸片示彌散浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的、不同疾病群構(gòu)成的臨床病理實體的總稱。ILD是一種與分子靶向治療相關(guān)的嚴重副作用，特別是在使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療時易出現(xiàn)[5]。Ide等[6]報道了一例由帕唑帕尼引起的ILD，該病人在服用帕唑帕尼64 d后出現(xiàn)ILD的相關(guān)癥狀。目前尚缺乏藥物誘導相關(guān)性 ILD的統(tǒng)一診斷標準，主要依據(jù)病人服藥史、癥狀、體征、相關(guān)輔助檢查和肺部影像學改變進行診斷。

本例病人為62歲老年男性，既往無呼吸道疾病史，此次入院病人出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、伴白色黏痰、氣促，白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、降鈣素原值均正常，抗菌藥物治療2 d后無明顯療效，缺乏肺部感染的證據(jù)，后結(jié)合胸部CT診斷為 ILD，予停服帕唑帕尼，使用大劑量激素沖擊3 d，及沙利度胺序貫治療后情況好轉(zhuǎn)，炎癥較前吸收。出現(xiàn)ILD距帕唑帕尼起始用藥76 d，用藥與ADRs有合理的時間關(guān)系。多西他賽未見有致ILD的ADRs報道。病人未自行服用其他藥品或保健品。博來霉素有致肺間質(zhì)纖維化的報道[7]，但病人胸腔注射博來霉素后近一個月的胸部CT未提示出現(xiàn)ILD，因此既往博來霉素胸部注射化療史僅能構(gòu)成ILD或ILD進展的危險因素，而帕唑帕尼是更為直接的誘導因素，因此判斷該病例出現(xiàn)的ILD可能為帕唑帕尼所致。

3.2 導致ILD的原因及治療措施分析 雖然抑制EGFR磷酸化而引起的肺泡修復機制受損可能會引起肺間質(zhì)損傷[5,8]，但目前帕唑帕尼等TKI類藥物引起ILD的機制尚不明確。有研究認為，EGFR-TKI上調(diào) IL-6水平可能是導致ILD的重要原因[9]。也有研究認為是TKI類藥物引起機體免疫炎癥反應失控導致超敏反應，從而加重肺損傷。TKI類藥物相關(guān)性ILD的危險因素包括高齡、男性、吸煙、ILD史和長時間用藥等[10]。本例病人為62歲老年男性，有30年吸煙史，長時間服用帕唑帕尼，既往胸部大量胸水，予博來霉素胸腔注射兩次，肺泡有損傷，這些可能是帕唑帕尼引發(fā)ILD的高風險因素。

治療帕唑帕尼所致的ILD尚無明確的指南依據(jù)，臨床常經(jīng)驗性治療。當確診帕唑帕尼致ILD后，應立即停藥或減量給藥，及時給予糖皮質(zhì)激素，抑制 ILD向肺纖維化轉(zhuǎn)變，或可考慮使用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，同時給予抗感染、止咳化痰、擴張支氣管、糾正電解質(zhì)紊亂、免疫支持等對癥治療，必要時給予氣管插管輔助呼吸。Seto等[11]報道了應用大劑量糖皮質(zhì)激素治療吉非替尼致 ILD的個案：初期為全身大劑量甲潑尼龍沖擊療法，后為口服潑尼松序貫治療的長期療法。可根據(jù)病情嚴重程度選擇激素的初始治療劑量，癥狀較輕者可口服地塞米松、潑尼松等，對癥狀較重的病人應靜脈滴注大劑量甲潑尼龍。

沙利度胺具有強效的免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗血管新生和抑制膠原合成作用。其機制可能是通過降低ILD病人肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α、TGF-β1的表達，從而改善病人的肺功能及臨床癥狀，延緩病程的進展[12]。美國進行的一項隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，沙利度胺可以改善ILD病人的生活質(zhì)量[13]。國內(nèi)進行的一項臨床研究顯示，沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療老年肺間質(zhì)纖維化的臨床總有效率、胸部病變吸收率、肺功能相關(guān)指標等均優(yōu)于單用潑尼松治療[14]。本例病人治療ILD使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊3 d后序貫服用沙利度胺，處理措施合理，隨訪 2個月未見ILD復發(fā)。

3.3 TKI類藥物致ILD后能否再次使用 對于曾出現(xiàn)藥物性ILD的病人是否可以再次使用TKI類藥物，目前尚無具體指導意見。有研究報道，11例伊馬替尼導致ILD病人，在ILD好轉(zhuǎn)后再次服用減量的伊馬替尼，其中4例再次出現(xiàn)肺毒性[15]。4例影像學異常改善后再次減量服用達沙替尼(dasatinib)治療的病人中，1例出現(xiàn)了復發(fā)，表現(xiàn)為雙側(cè)胸腔積液，但是無肺實質(zhì)改變[16]。1例厄洛替尼(erlotinib)致 ILD 的病人，減量服用厄洛替尼并給予小劑量潑尼松以預防 ILD再次發(fā)生，未再次發(fā)生ILD，結(jié)果提示預防措施有效[17]。以上研究顯示，出現(xiàn)ILD后再次減量服用TKI類藥物并不一定會引起肺損傷復發(fā)，若沒有其他可行的治療選擇方案而只能再次服用TKI類藥物時，應嚴格監(jiān)測病人肺部情況，包括定期復查胸部CT、監(jiān)測肺功能等，同時服用小劑量激素預防 ILD發(fā)生。

綜上所述，針對使用TKI類靶向藥的腫瘤病人，臨床藥師應首先評估病人的身體狀況、年齡、性別、有無吸煙史、是否長時間用藥或有無纖維化肺病史等。在開展藥學監(jiān)護時，除了常見ADRs的監(jiān)護外，應特別注意TKI類藥物相關(guān)ILD的發(fā)生，加強對病人呼吸情況的觀察，并告知病人一旦出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難等癥狀應及時告知醫(yī)師，及早進行胸部CT、肺功能及血氣分析的檢查，以便早診斷、早治療。積極的對癥治療對改善ILD病人的預后及降低帕唑帕尼等TKI 類藥物相關(guān)性ILD的病死率有重要意義。