吳丹娜，韓方璇

(海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海口 570311)

近年來研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病人的血液存在高凝狀態(tài)及纖溶功能低下[1]。行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)前暫停還是繼續(xù)使用阿司匹林，以及術(shù)后如何優(yōu)選抗血小板藥，一直是困擾臨床治療的問題。本文結(jié)合行CABG病人的圍手術(shù)期抗栓治療的典型案例進(jìn)行分析，并借助有效的血小板檢測(cè)方法輔助抗栓方案實(shí)施，提出臨床藥師的監(jiān)護(hù)建議。

1 病例資料

病人男性，51歲，因“反復(fù)活動(dòng)后胸前區(qū)疼痛2年，加重2個(gè)月”于2016-04-20入住海南省人民醫(yī)院。病人2年前出現(xiàn)活動(dòng)后胸前區(qū)疼痛，休息后可緩解。近2個(gè)月該癥狀逐漸加重，活動(dòng)耐量減低，發(fā)作次數(shù)增多。無明顯誘因突發(fā)胸前區(qū)劇烈疼痛，向肩背部放射，休息后不緩解，伴頭暈，無發(fā)熱。遂入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”，行阿司匹林腸溶片100 mg,qd，po,硫酸氫氯吡格雷片(以下簡(jiǎn)稱氯吡格雷片)75 mg,qd,po抗血小板及其他擴(kuò)冠、護(hù)心等支持治療后癥狀緩解，轉(zhuǎn)入本院進(jìn)一步診治。病人既往無高血壓、糖尿病、腦血管疾病病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏87次/min，呼吸20次/min。叩診清音，未聞及干濕啰音。心前區(qū)無隆起或凹陷，心尖搏動(dòng)位于第5肋間左鎖骨中線外1 cm，未見異常搏動(dòng)點(diǎn)，無心包摩擦感，叩診心界稍擴(kuò)大，心律齊，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，無震顫，P2不亢。周圍血管征陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查： 2016-04-19外院冠脈造影示冠心病，三支病變，有血運(yùn)重建指征，首選CABG。臨床診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛、心功能Ⅲ級(jí)。病人入院繼續(xù)予原方案抗血小板，及擴(kuò)冠、護(hù)心等支持治療。2016-04-21查血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)，回報(bào)凝血時(shí)間(R) 5.6 min、血塊動(dòng)力(K)1.7 min和α 66.5°、血塊強(qiáng)度(MAthrombin) 58.5 mm、綜合凝血指數(shù)(CI) 0.1、MAADP31.7 mm、AA抑制率97.1%、ADP抑制率59.4%。術(shù)前停用氯吡格雷片5 d，2016-05-03行不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG)。術(shù)后次日恢復(fù)使用氯吡格雷片。2017-05-13查TEG，回報(bào)R 3 min、K 0.8 min、α 78.7°、MAthrombin75.8、CI 5.2、MAADP70.7、AA抑制率100%、ADP抑制率19%，結(jié)果示氯吡格雷不起效，且病人有血栓風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)師考慮遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)大，換用替格瑞洛片90 mg，bid，po治療。病人病情平穩(wěn)出院。

2 治療過程和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 CABG術(shù)前抗血小板治療策略及其選擇依據(jù) 大多數(shù)冠脈疾病病人口服阿司匹林作為卒中、心梗和死亡的一級(jí)或者二級(jí)預(yù)防用藥，但如果準(zhǔn)備行CABG，阿司匹林會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。至今仍有絕大部分心臟外科手術(shù)中心在實(shí)施心臟手術(shù)前5～7 d停用阿司匹林，此舉雖然減少出血風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也影響阿司匹林在避免移植血管形成血栓的作用[2]。

該病人診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，來院評(píng)估擇期行OPCABG。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓指南對(duì)正在進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療并擬行CABG術(shù)的病人，建議圍手術(shù)期持續(xù)使用阿司匹林，并在術(shù)前5 d停止使用氯吡格雷(Grade 2C級(jí)證據(jù))[3]。有研究表明，術(shù)前停用氯吡格雷至少5 d才會(huì)減少出血發(fā)生率和輸血需求[4]。有一項(xiàng)研究納入582例OPCABG中國(guó)病人，結(jié)果提示OPCABG前服用阿司匹林能減少術(shù)后移植血管阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，而不增加圍手術(shù)期及術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。國(guó)外ATACAS研究結(jié)果表明，擬行CABG病人術(shù)前服用阿司匹林，既不降低血栓并發(fā)癥或者死亡風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]。這些研究結(jié)果意味著準(zhǔn)備行CABG的病人可安全服用阿司匹林直至手術(shù)當(dāng)日。

該病人入院行TEG檢測(cè)，AA抑制率100%,ADP抑制率59%,抗血小板治療有效，因?yàn)閿M擇期行OPCABG，臨床藥師建議術(shù)前5 d停用氯吡格雷片，阿司匹林腸溶片繼續(xù)使用，臨床醫(yī)師采納。

2.2 用輔助檢測(cè)方法監(jiān)護(hù)抗血小板藥物療效 TEG是近年國(guó)際推崇的血小板功能檢測(cè)方法，設(shè)計(jì)原理是根據(jù)凝血的全過程變化，包括血凝塊形成的速度、硬度、穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，評(píng)價(jià)病人凝血功能是否異常。TEG從血小板聚集的過程開始記錄，經(jīng)過血凝塊強(qiáng)化、纖維蛋白連接，最后到纖維蛋白溶解[6]，提供了整個(gè)過程的信息。其工作原理是用全血作為標(biāo)本，在37 ℃的恒溫條件下，杯托以4°45′來回轉(zhuǎn)動(dòng)。而杯蓋和懸垂絲附著在一起，當(dāng)杯蓋感受到血液帶來的阻力時(shí)，會(huì)帶動(dòng)懸垂絲切割傳感線，把圖形描繪到圖紙上。

TEG指導(dǎo)抗血小板藥物雙聯(lián)使用的標(biāo)準(zhǔn)是AA抑制率>50% 且ADP抑制率>30%示起效。該病人術(shù)后次日恢復(fù)使用阿司匹林腸溶片(100 mg，qd，po)及氯吡格雷片(75 mg，qd， po)，9 d后復(fù)測(cè)TEG，結(jié)果示該病人凝血因子功能偏高(R 3 min)，纖維蛋白原功能偏高(K 0.8 min +α 78.7°)，血小板功能偏高(MAthrombin75.8 mm)，綜合凝血指數(shù)(CI)高凝，病人有血栓風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后恢復(fù)使用氯吡格雷片，測(cè)得ADP抑制率19%，提示不起效，只有阿司匹林有效?？紤]病人術(shù)前規(guī)律服用氯吡格雷片，對(duì)應(yīng)的ADP抑制率59%，為有效，結(jié)合最新CABG二級(jí)預(yù)防共識(shí)[7]優(yōu)選氯吡格雷片，所以臨床藥師建議繼續(xù)使用氯吡格雷后再?gòu)?fù)查TEG，或調(diào)整氯吡格雷的劑量。醫(yī)師為了避免術(shù)后住院期間發(fā)生急性心梗等缺血不良事件風(fēng)險(xiǎn)，未采納建議，直接換用替格瑞洛片。

2.3 CABG術(shù)后抗血小板治療策略及選擇依據(jù) 臨床藥師在監(jiān)護(hù)該病人抗血小板藥物療效不佳時(shí)有兩方案可以選擇，氯吡格雷片調(diào)整劑量或換用替格瑞洛片。與氯吡格雷一樣，替格瑞洛可抑制血小板P2Y12二磷酸腺苷受體，但它與氯吡格雷相比起效更快，作用更持久，抗血小板作用更強(qiáng)，不受基因多態(tài)性的影響。盡管目前對(duì)于CABG術(shù)后首選替格瑞洛仍有異議，替格瑞洛的使用增加了術(shù)后抗血小板治療的選擇性，但尚缺替格瑞洛在 CABG 術(shù)后人群使用的前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，仍需大量研究來對(duì)比替格瑞洛抗血小板治療對(duì)橋血管通暢率和臨床預(yù)后的影響[7]。

有研究表明，無論是否攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的效果都優(yōu)于氯吡格雷，但是實(shí)際使用中呼吸困難發(fā)生率高，替格瑞洛因呼吸困難停藥的占55.6%[8]。2017年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道了美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)研究結(jié)果[9]，服用替格瑞洛病人死亡率明顯增加，較氯吡格雷增加40%，而且其血栓性不良事件或心臟不良事件的發(fā)生率也更高。與臨床試驗(yàn)不同，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)的分析報(bào)告更能反映真實(shí)事件情況，臨床藥師認(rèn)為替格瑞洛的安全性需要重新審視。這與共識(shí)[7]對(duì)術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物推薦首選氯吡格雷是一致的，所以對(duì)于該病人術(shù)后為了避免發(fā)生藥物抵抗直接選用替格瑞洛值得探討。

2.4 病人轉(zhuǎn)歸及出院抗血小板治療策略 病人病情控制平穩(wěn)，出院前臨床藥師對(duì)其行冠心病二級(jí)預(yù)防用藥教育，包括抗血小板、調(diào)脂、降心率、控制血壓、營(yíng)養(yǎng)、 心臟康復(fù)、 精神健康、戒煙等。根據(jù)共識(shí)[7]推薦OPCABG術(shù)后應(yīng)抗血小板治療1年，囑咐其術(shù)后需要雙聯(lián)抗血小板治療1年，然后阿司匹林腸溶片長(zhǎng)期服用，自行監(jiān)測(cè)有無出血癥狀或缺血癥狀，如有不良狀況及時(shí)就醫(yī)。出血癥狀包括皮膚黏膜出血、牙齦出血、鼻出血、眼膜出血、泌尿道出血、嘔血、黑便等；缺血癥狀包括胸痛、言語(yǔ)不清、飲水嗆咳、吞咽不暢、口角歪斜、肢體麻木、四肢肌力減退、不明原因頭暈等。

綜上所述，通過對(duì)本例冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)病人手術(shù)前后抗血小板治療的處置分析，臨床藥師認(rèn)為：(1)雖然術(shù)前不停阿司匹林可以增加圍手術(shù)期的出血，但是不會(huì)增加再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，而且可能會(huì)減少心血管事件和總死亡率。盡管如此，繼續(xù)使用阿司匹林相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和益處仍然是不明確的，仍有待后續(xù)更多的研究證實(shí)。(2)可以運(yùn)用血小板功能檢測(cè)等輔助方法個(gè)體化處理病人，進(jìn)行充分的出血與栓塞的評(píng)估。(3)需要重點(diǎn)關(guān)注此類病人出院后冠心病二級(jí)預(yù)防的依從性，在抗血小板治療過程中，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，保障藥物治療的安全有效。