馬文萍

福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院，福建省福州市 350009

尖銳濕疣(Condyloma acuminatum, CA)是由人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)感染所致皮膚黏膜疣狀增生為特征的常見(jiàn)性傳播疾病。近年來(lái)我國(guó)尖銳濕疣的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)，在我國(guó)性傳播疾病中居第二位[1]。目前治療尖銳濕疣以盡可能去除可見(jiàn)的疣體，降低復(fù)發(fā)率為主要治療原則，其治療方法主要包括CO2激光、電離子、液氮冷凍、外用鬼臼毒素酊、α-2b干擾素凝膠、光動(dòng)力治療等。但各療法療效不一，常存在創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題。筆者嘗試采用5%咪喹莫特聯(lián)合電離子治療尖銳濕疣首診患者，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2019年3月在我院皮膚科門診就診的患者，共80例。按患者就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組40例。男性皮疹位于陰囊、冠狀溝、龜頭、陰莖體、尿道口及肛門等處，女性皮疹位于大小陰唇、陰道及宮頸、肛周等處，皮疹形態(tài)呈菜花狀、乳頭狀、雞冠狀，多發(fā)性，米粒至蠶豆大小。兩組在性別、年齡、病程、皮損數(shù)量、皮損直徑、發(fā)病部位上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) 符合衛(wèi)生部《尖銳濕疣診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》(WS235-2003)中有關(guān)尖銳濕疣的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn) :(1)年齡18～65歲；(2)性別不限；(3)首次發(fā)?。?4)未接受過(guò)光動(dòng)力治療；(5)患者知情同意，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn) ：(1)對(duì)咪喹莫特藥物、利多卡因過(guò)敏患者；(2)妊娠期、哺乳期及備孕期患者；(3)合并有嚴(yán)重心肝腎疾病、腫瘤病或紅斑狼瘡等自身免疫疾病；(4)近4周有系統(tǒng)服用免疫調(diào)節(jié)劑或者服用抗病毒藥物者；(5)合并其他性病患者(包括梅毒、艾滋病、淋病等)。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：(1)給予性病科普宣講，進(jìn)行心理疏導(dǎo)，治療期間需要避免性生活、飲酒和過(guò)度勞累。(2)對(duì)皮損進(jìn)行常規(guī)消毒，2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉后，予電離子(GX-Ⅲ型多功能電離子手術(shù)治療機(jī)，南寧科倫技術(shù)公司)治療可見(jiàn)疣體，治療深度達(dá)到真皮淺層，范圍擴(kuò)大至疣體周圍0.3cm，清除疣體時(shí)需全部清除醋酸白陽(yáng)性皮損區(qū)域，術(shù)后創(chuàng)面予聚維酮碘消毒，外用百多邦軟膏直至創(chuàng)面完全愈合，定期門診復(fù)診，隨訪3個(gè)月，期間如有再發(fā)，及時(shí)門診再次電離子治療。

1.3.2 治療組： 在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合局部用5%咪喹莫特乳膏(商品名：明欣利迪，四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030129 )均勻涂抹一薄層于患處，至少保留8～10h后用溫水擦洗，隔天用1次，共治療3個(gè)月。期間如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)復(fù)診，再發(fā)疣體者需要再次電離子治療。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1) 靜脈血T淋巴細(xì)胞亞群分析： 兩組均分別在治療前和治療后第12周時(shí)，取5ml靜脈血，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行靜脈血T淋巴細(xì)胞及其亞群檢測(cè)及絕對(duì)計(jì)數(shù)分析。(2)疣體情況觀察：在治療第4、8、12周時(shí)，分別記錄兩組疣體部位、數(shù)量和大小，并觀察復(fù)發(fā)情況。(3)不良反應(yīng)觀察：在治療過(guò)程中分別觀察兩組是否存在灼熱刺激感、疼痛、瘙癢、水腫、紅斑、淺表糜爛面等不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：治療后疣體全部消失，皮膚黏膜恢復(fù)正常，3個(gè)月內(nèi)未再新發(fā)疣體，5%醋酸白試驗(yàn)陰性；顯效：治療后疣體消失80%以上，皮膚黏膜恢復(fù)正常，醋酸白試驗(yàn)局部陽(yáng)性；有效：疣體減少50%～80%，5%醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[3]。復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)是：肉眼可見(jiàn)的疣體初次消除后3個(gè)月內(nèi)患者原發(fā)部位或非原發(fā)部位再次出現(xiàn)者。臨床治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較 在治療后第8、12周治療組有效率均明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較 與治療前比較，治療12周后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高，且高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05。

2.3 兩組治療安全性比較 在12周治療過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)；僅治療組在外用5%咪喹莫特乳膏治療2～4周后，部分患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為局部用藥后出現(xiàn)輕度灼熱刺激感(5例)、輕微疼痛(5例)、瘙癢(3例)、水腫(5例)、紅斑(4例)、淺表糜爛面(3例)。這些不良反應(yīng)癥狀通常較輕，及時(shí)對(duì)癥處理后，癥狀逐漸緩解；此外隨著藥物使用周期延長(zhǎng)，患者逐步耐受輕度不良反應(yīng)，不排斥接受此種治療方案。

3 討論

尖銳濕疣是臨床常見(jiàn)的性傳播疾病之一，主要通過(guò)不潔性接觸感染。目前關(guān)于此疾病的治療方法較多，主要包括激光、電離子、液氮冷凍及局部外用藥物等，但其高復(fù)發(fā)率是臨床醫(yī)生面臨的難點(diǎn)之一。尖銳濕疣高復(fù)發(fā)率、病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，容易增加患者的心理壓力、情感負(fù)擔(dān)，降低其生活質(zhì)量，此外長(zhǎng)期反復(fù)感染高危型人乳頭瘤病毒可能會(huì)誘發(fā)組織惡變[4]。因此如何有效地降低尖銳濕疣的復(fù)發(fā)率顯得尤為重要。

本文結(jié)果顯示，治療第4周時(shí)，與對(duì)照組比較，治療組有效率和復(fù)發(fā)率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療8、12周后，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，在電離子治療術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合局部應(yīng)用5%咪喹莫特治療尖銳濕疣可明顯提高治療有效率，并降低復(fù)發(fā)率。

電離子治療術(shù)可以迅速消除肉眼可見(jiàn)的疣體，其主要利用金屬觸頭靠近或者插入病灶內(nèi)形成極高的電場(chǎng)強(qiáng)度使氣體分子電離，產(chǎn)生等離子體火焰，使病變組織氣化而消失，治療過(guò)程中出血少、精確性高，可控制破壞病變的范圍和深度，治療后創(chuàng)面小、愈合快。但治療后4周內(nèi)，兩組的復(fù)發(fā)率均較高(>45%)，這可能與皮損周圍潛伏感染的人乳頭瘤病毒有關(guān)，而電離子治療術(shù)只能有效清除已形成的疣體，并未從根本上清除人乳頭瘤病毒的感染，因此復(fù)發(fā)率較高。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，尖銳濕疣發(fā)病常與人乳頭瘤病毒6、11、16、18型感染有關(guān)，而HPV感染與機(jī)體的免疫功能尤其是細(xì)胞免疫功能有重要的關(guān)系。因此，如何控制皮損部位存在的亞臨床感染或潛伏感染灶和有效清除人乳頭瘤病毒是尖銳濕疣治療的關(guān)鍵所在。咪喹莫特是非核苷酸類抗病毒藥物，其作用機(jī)理主要是通過(guò)與分布在單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞表面的TLR7結(jié)合，能夠在用藥局部誘生α-干擾素(IFN-α)、α-腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-1α、IL-6、IL-8、 IL-10)、集落刺激因子(C-CSF、GM-CSF)以及趨化性細(xì)胞因子(MCP-1α)等多種細(xì)胞因子及相關(guān)產(chǎn)物，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和間接抗病毒作用[5-6]。在應(yīng)用電離子技術(shù)治療尖銳濕疣的基礎(chǔ)上，聯(lián)合局部外用5%咪喹莫特進(jìn)行治療，可誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，提高機(jī)體免疫能力的細(xì)胞應(yīng)答，減少人乳頭瘤病毒的入侵，從而提高治療有效率，以降低復(fù)發(fā)率。但咪喹莫特乳膏起效慢，一般需要4周左右，因此在治療4周前兩組治療有效率和復(fù)發(fā)率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與馬春光等[7-8]應(yīng)用咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣取得較好療效的研究結(jié)果一致。

T淋巴細(xì)胞亞群與細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)，它具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，其細(xì)胞功能主要取決于T淋巴細(xì)胞總值(CD3+)及其亞群(CD4+、CD8+)的相對(duì)組成。正常情況下，T細(xì)胞亞群間拮抗處于相對(duì)平衡狀態(tài)；而當(dāng)人體免疫系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)CD3+和(或)CD4+數(shù)值降低及CD4+/CD8+比值倒置，破壞人體正常的細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致病毒增殖活化，出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或者加重。本文結(jié)果顯示，兩組大多數(shù)患者外周血中CD3+、CD4+水平降低，且CD4+/CD8+比值顯著降低；治療后3個(gè)月，治療組CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，未復(fù)發(fā)的尖銳濕疣患者T細(xì)胞亞群能夠恢復(fù)到正常水平。這表明聯(lián)合應(yīng)用5% 咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣，可提高患者免疫功能，能有效抑制人乳頭瘤病毒增殖作用，從而降低尖銳濕疣的復(fù)發(fā)率。

雖然治療組患者在局部外用5% 咪喹莫特進(jìn)行治療后2周，有部分患者出現(xiàn)局部紅斑、水腫、瘙癢、灼熱、糜爛等刺激反應(yīng)，但這種刺激反應(yīng)程度一般較輕，在給予對(duì)癥處理或者停藥數(shù)天后可消退，且隨著繼續(xù)使用咪喹莫特治療患者一般都能耐受。

咪喹莫特聯(lián)合電離子治療類銳濕疣，臨床有效率較高、復(fù)發(fā)率較低，病程較短，不良反應(yīng)程度輕微，可有效減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。