胡楊科，王珂，吳勝東，黃靜，房炯澤，陸才德

（1寧波大學醫(yī)學院 外科，浙江 寧波 315000；2寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院 肝膽胰肝移植外科，浙江 寧波 315000）

病例

患者女性，58歲，因“發(fā)現(xiàn)左頸部腫物1月”于2018年11月入院，既往無甲狀腺疾病家族史。體格檢查：左側甲狀腺可觸及大小約4 cm×2 cm腫塊，質硬、邊界不清、可隨吞咽上下活動，右葉及峽部未見明顯結節(jié)。甲狀腺B超：左側葉見一結節(jié)，TI-RADS：IVB級，大小約4.1 cm×2.3 cm，左頸部近III區(qū)見大小約1.7 cm×1.1 cm等回聲，氣管旁探及多枚淋巴結。肝膽胰B超：肝內探及多枚高回聲，邊緣規(guī)則，未見明顯血流信號，血管瘤可能。為明確肝內腫物性質行腹部增強CT示：肝右葉占位，血管瘤考慮，肝右后葉及左內葉多發(fā)乏血供病灶，囊腫可能，見圖1。血降鈣素測定＞2 000 pg/mL，CEA 29 μg/L，其余腫瘤標志物及甲狀腺功能均正常。排除手術禁忌行“左側甲狀腺+峽部切除”，術中冰凍切片示：（左側甲狀腺）惡性腫瘤考慮，傾向于髓樣癌，遂行“全甲狀腺切除+雙側中央區(qū)淋巴結清掃+左側頸區(qū)淋巴結清掃”。術后病理報告：（左側甲狀腺）髓樣癌，周圍見少量癌結節(jié)，考慮多點發(fā)生髓樣癌。（左中央區(qū)）：1/4顆，（側頸區(qū)）3/10顆淋巴結陽性。免疫組化：腫瘤細胞Syn（+++）、CgA（+++）、CD56（+++）、CEA（+++）、Calcitonin（+++）、Ki-67（+）5%、CK（pan） （++）、Vimentin（+）、PTH（-）、PAX-8（-）、TTF-1（+++）、TG（-）。術后三次復查降鈣素均＞2 000 pg/mL，考慮可能存在腫瘤轉移灶，行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)肝內占位FDG輕度升高，考慮肝內占位為轉移瘤。轉入肝膽外科行手術治療，術中見右肝VIII段有大小約4 cm、IVb段可見大小約2 cm病灶凸出肝表面，將IVb段出結節(jié)切除后送快切提示：惡性腫瘤，高度懷疑轉移，將幾處肉眼可見病灶完整切除，術中B超確定肝內無另外轉移灶，病理回報：符合甲狀腺髓樣癌轉移，見圖2～3。術后兩周復查降鈣素及CEA均已降至正常水平。另外，基因檢測結果提示RET基因突變，位點位于M918T。術后服用左旋甲狀腺素片內分泌治療聯(lián)合索拉菲尼靶向治療，隨訪至術后4月未見明顯腫瘤復發(fā)跡象。

圖1 肝內占位增強CT表現(xiàn)

圖2 甲狀腺腫瘤病理（HE，×100）

討論

圖3 肝轉移瘤病理（HE，×40）

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于濾泡旁C細胞，約占甲狀腺癌的1%～5%[1]。該病起病隱匿、惡性程度高，常伴有頸部淋巴結轉移，文獻報道中有合并骨、脈絡膜、肺等遠處轉移病例，而肝轉移患者國內外少有文獻報道[2-3]。MTC臨床上可分為散發(fā)性甲狀腺髓樣癌（somatic medullary thyroid carcinoma，sMTC）和遺傳性甲狀腺髓樣癌兩大類（hereditary medullary thyroid carcinoma，hMTC)），其中約70%為sMTC。hMTC為常染色體顯性遺傳性疾病。本病例中通過對病史的詢問，并對直系親屬進行降鈣素及甲狀腺B超的篩查，考慮為sMTC。致病機理方面，約一半的sMTC存在RET突變，突變位點中以M918T突變最為常見，這也符合本病例中RET突變類型，這類sMTC侵襲性較強，淋巴結及遠處轉移較常見，預后較差，但此型對藥物的反應性相對較好[4]。目前MTC治療以根治性手術為首選，當合并遠處轉移時常常因轉移灶無法徹底切除，加上MTC對放療不敏感，是MTC患者死亡的主要原因。另一方面，靶向藥物研究及免疫治療是治療MTC的熱點。靶向藥物中，針對RET突變陽性的MTC使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如索拉菲尼、凡德它尼、卡博替尼，患者均有一定的生存獲益[5-6]。最新靶向藥物阿立替尼對RET突變，特別是對G691S、Y791F、S891A、M918T等位點突變的MTC有較好的腫瘤抑制作用。與大多數(shù)抑制劑不同的是，阿立替尼并不阻斷VEGFR2，這相對于其他藥物的抗血管生成特性是一個優(yōu)勢，但安全性及副作用仍需進一步臨床試驗[7]。本例患者使用索拉菲尼靶向治療，目前經過4個月的隨訪未見明顯腫瘤復發(fā)跡象。值得注意的是，由于sMTC有遠處轉移的可能，當存在如肝、脾、骨等可疑轉移灶時，常規(guī)檢查常常無法識別，回顧本文病例可見原發(fā)灶切除手術時已經伴有肝轉移，但在B超及增強CT中特異性較低，鑒別困難，所以筆者認為當MTC患者存在可疑轉移灶或術后降鈣素無明顯下降時應及時行PET-CT，以明確疾病進展程度。另外，術后定期復查中降鈣素水平可作為一個重要的檢測復發(fā)的指標?？偟膩碚f，當甲狀腺髓樣癌伴有肝及其他部位遠處轉移時，應盡可能切除原發(fā)灶及轉移灶來提高生存期，當無法切除時靶向藥物聯(lián)合免疫治療或許可使部分患者獲益。