許秋琳 陳舲 金會 王立玉 韓慧

摘要：目的 ?觀察乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)證候的分布及組合特征，探索其中醫(yī)證型規(guī)律，為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)。方法 ?選擇乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者236例，采用《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)癥狀信息采集表》采集中醫(yī)癥狀，采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件頻數(shù)分析、因子分析、H-K聚類分析、秩和檢驗對數(shù)據(jù)進行分析。結(jié)果 ?中醫(yī)癥狀頻率由高到低排序前10位為腰膝酸軟、細脈、舌淡紅、舌苔薄、刺痛、健忘、酸痛、澀脈、乏力、畏寒肢冷。中醫(yī)證型分布情況：肝腎陰虛證組合為38.13%，脾腎陽虛證組合為35.17%，氣血虧虛證組合為14.41%，氣滯血瘀證組合為12.29%。結(jié)論 ?乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的基本證型為腎虛證，不同證型均存在中醫(yī)證候組合的現(xiàn)象。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;骨轉(zhuǎn)移;中醫(yī)證型;聚類分析

中圖分類號：R273.79 ???文獻標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）11-0022-05

Abstract： Objective To observe the features of distribution and combination of TCM syndromes in breast cancer patients with bone metastasis; To explore the laws of TCM syndromes; To provide a basis for the prevention， diagnosis and treatment of breast cancer with bone metastasis. Methods Totally 236 cases of breast cancer with bone metastasis were chosen. “TCM Symptoms Information Collection Form for Breast Cancer with Bone Metastasis” was applied to collect TCM symptoms. Statistical analysis was performed using SPSS21.0 statistical software， including frequency analysis， factor analysis， H-K cluster analysis， and rank sum test. Results The top 10 （frequency from high to low） TCM symptoms were： soft waist and knee， weak pulse， pale red tongue， thin tongue coating， tingling， forgetfulness， soreness， astringent pulse， weakness， chills and cold limbs. The distribution of TCM syndromes： the combination of liver-kidney yin deficiency syndrome accounted for 38.13%， followed by the combination of spleen-kidney yang deficiency syndrome accounting for 35.17%， the combination of qi-blood deficiency syndrome accounting for 14.41%， the combination of qi-stagnation and blood-stasis syndrome accounting for 12.29%. Conclusion The basic syndrome of breast cancer with bone metastasis is kidney deficiency syndrome. The phenomenon of TCM syndrome combination exists in different TCM syndromes.

Keywords： breast cancer; bone metastases; TCM syndromes; clustering analysis

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在晚期乳腺惡性腫瘤中的發(fā)生率為70%～85%[1]。在乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移中，通過首發(fā)癥狀診斷伴有骨轉(zhuǎn)移者約為27%～50%[2]。局部或全身疼痛、骨損傷、骨相關(guān)事件及生活質(zhì)量降低均為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥，其中最大危害是病理性骨折。目前西醫(yī)主要采用放化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、雙磷酸鹽治療、手術(shù)治療、鎮(zhèn)痛及其他支持治療等。

目前，有關(guān)乳腺癌的中醫(yī)證型研究多集中在疾病早期，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的證候研究及辨證分型還缺少明確的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過收集乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的中醫(yī)癥狀，運用多元統(tǒng)計分析方法，觀察乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)證候的分布及組合特征，探索中醫(yī)證型規(guī)律，為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷、治療和預(yù)防并發(fā)癥提供依據(jù)。

1 ?資料與方法

1.1 ?病例來源

納入2014年8月-2018年11月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診及住院的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移女性患者。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》[3]、《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]。經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷為乳腺癌;骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)病理、骨掃描、CT或MRI確診。

中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[5]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]、《中醫(yī)乳腺癌診療指南》[7]制定。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷為乳腺癌;②骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)病理、骨掃描、CT或MRI確診;③骨為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位者，同時可伴或不伴內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移;④乳腺癌基本臨床和病理特征、治療方案等病例資料完整;⑤在進入本研究前3個月內(nèi)未行放療、化療。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他原發(fā)腫瘤;②合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重系統(tǒng)疾病;③既往有精神疾患，神志不清、不能配合者。

1.5 ?研究工具

《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)癥狀信息采集表》由上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科研制，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]、《中醫(yī)量化診斷》[9]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[10]、《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[5]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]、《常見癥狀中醫(yī)鑒別診療學(xué)》[12]，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)癥狀進行統(tǒng)一規(guī)范化整理包括133項癥狀。

1.6 ?研究方法

通過《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)癥狀信息采集表》，對納入病例進行資料收集，包括個人信息、中醫(yī)癥狀、舌象、脈象。無計0分，有計1分。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的腫瘤科醫(yī)生采用面對面的方法對患者進行問卷調(diào)查。采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件，通過頻數(shù)統(tǒng)計、因子分析、H-K聚類分析對數(shù)據(jù)進行分析，歸納其證型。

2 ?結(jié)果

2.1 ?一般資料

共收集病例236例。年齡46～80歲，平均年齡（63.22±5.78）歲。身高140～172 cm，平均身高（156.75±5.83）cm;體質(zhì)量44～96 kg，平均體質(zhì)量（60.54±8.86）kg;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.00～37.50 kg/m2，平均BMI（24.67±3.55）kg/m2。多發(fā)骨轉(zhuǎn)移208例（88.1%），單發(fā)骨轉(zhuǎn)移28例（11.9%）。骨轉(zhuǎn)移累及部位：腰椎47.5%，胸椎36.4%，骨盆35.6%，肋骨25.8%，股骨21.6%，其余骨轉(zhuǎn)移累及部位均小于10%。

2.2 ?主要中醫(yī)癥狀

患者中醫(yī)癥狀出現(xiàn)的總頻次為4772次。因子分析樣本量與變量數(shù)的比例應(yīng)在5︰1以上，總樣本量不得少于100。根據(jù)上述原則判斷及頻數(shù)分析結(jié)果，最后保留47個癥狀變量，用于因子分析法提取公因子，詳見表1。其中癥狀出現(xiàn)頻率>1%表明其對整個數(shù)據(jù)樣本有直接影響，有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 ?中醫(yī)證型分布

2.3.1 ?因子分析

采用主成分分析方法的因子分析。根據(jù)特征根>1提取12個公因子，其累計貢獻率為65.827%。采用方差最大化正交旋轉(zhuǎn)，從旋轉(zhuǎn)后的公因子模式表中選出每行公因子系數(shù)最大的一列。當(dāng)因子載荷陣確定后可計算因子得分。按分值大小表現(xiàn)該變量在該因子中的重要程度，將每一個因子中變量得分匯總，見表2。

2.3.2 ?H-K聚類分析

通過公因子得分系數(shù)矩陣表，計算每個癥狀的各公因子得分變量FACn，根據(jù)各癥狀公因子得分行系統(tǒng)聚類分析變量聚類，采取Ward's method離差平方和法，歐式距離測量，可獲得冰柱圖、樹狀圖。根據(jù)臨床實際、診斷標(biāo)準(zhǔn)及例數(shù)分散情況，最后經(jīng)專家組（主任醫(yī)師1名、副主任醫(yī)師2名、主治醫(yī)師2名）指導(dǎo)，將不合理或自相矛盾的癥狀排除后，聚類4類證型較為合理。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的中醫(yī)證型可歸納為4型：肝腎陰虛證、氣滯血瘀證、氣血虧虛證、脾腎陽虛證。見表3。

通過以上頻數(shù)分析、因子分析和聚類分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者均存在中醫(yī)證候疊加、不均衡。腎虛證是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要證型。236例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)證型分布最多為肝腎陰虛證組合38.13%（90/236），其次為脾腎陽虛證組合35.17%（83/236），氣血虧虛證組合14.41%（34/236），氣滯血瘀證組合12.29%（29/236）。

3 ?討論

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移屬中醫(yī)學(xué)“骨瘤”“骨痹”“骨疽”等范疇?！锻饪茦幸吩唬骸叭魟趥I水，不能榮骨而為腫瘤……名為骨瘤。夫瘤者，留也。隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血和違。”可見，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要是勞累過度、房室不節(jié)、飲食失調(diào)、七情內(nèi)傷、大病久病，導(dǎo)致臟腑虛弱，氣血、陰精、津液生化不足，骨骼失養(yǎng)，邪氣內(nèi)結(jié)于骨而形成骨瘤。

現(xiàn)代醫(yī)家對骨轉(zhuǎn)移瘤的中醫(yī)證型多持腎虛、脾虛、血瘀、痰濁論[13]?！断蓚魍饪萍灧健吩疲骸八鶠楣蔷遥云鹩谀I毒，亦以其根于此也……腎實則骨有生氣，疽不附骨矣?！比橄侔┕寝D(zhuǎn)移的發(fā)生，多以腎氣虧虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)[14]。田惠中[15]認為，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病機多為脾腎虧虛，骨失所養(yǎng)，生髓乏源，加之瘀毒蘊結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)而為病。毛丹等[16]將110例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者分為6種中醫(yī)證型，依次為陽虛寒凝證（27.3%）、氣滯血瘀證（15.5%）、痰濕流注證（11.8%）、肝腎陰虛證（14.5%）、熱毒內(nèi)結(jié)證（13.6%）和氣血虧虛證（17.3%）。其中，陽虛寒凝的發(fā)病率較高。目前，有關(guān)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)證候研究[17-18]認為，腎虛為本病基本證候，臨床根據(jù)陰陽盛衰不同可分腎陰虛、腎陽虛，既可兼夾脾虛、氣血虧虛等虛證，也可兼夾寒濕、血瘀、氣滯等實邪，但仍然缺乏統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

本研究顯示，236例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中醫(yī)證型分布情況為肝腎陰虛證組合最多（38.13%），其次為脾腎陽虛證組合（35.17%），氣血虧虛證組合（14.41%），氣滯血瘀證組合（12.29%）?！吨嗅t(yī)乳腺癌診療指南（草案）》[7]將早期乳腺癌分為肝郁氣滯證、熱毒蘊結(jié)證、沖任失調(diào)證、氣血兩虛證。與本研究中乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中醫(yī)證型不甚相同，兩者中醫(yī)證型共同點是均為本虛標(biāo)實，但仍提示乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不能完全按照單純?nèi)橄侔┑闹嗅t(yī)證型進行診斷。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者以腎虛證、肝陰虛、脾氣虛證為主。在臨床診療中，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移亦多見虛、瘀之證。隨著年齡增長，患者由脾氣虛證為主漸變?yōu)槟I陽虛證、腎陰虛證和肝腎陰虛證。中醫(yī)認為，脾為后天之本，氣血生化之源。若脾虛不健，氣化失司，則血不化精，精微不能充養(yǎng)骨骼。腎藏精，主骨生髓，為先天之本。若腎中精氣不足，則骨髓生化乏源，脆弱無力，易受邪氣侵襲。肝主藏血，暢氣機。同時肝腎同源，精血同源，肝與腎互化互生。肝屬木，能疏脾土，能助脾運化水谷物質(zhì)以生化氣血精微。腎為肝之母，若肝失疏泄、藏血不足，子病及母，會影響氣、血、精、津、液生成，影響腎藏精和氣血津液運行，骨骼失養(yǎng)，邪氣侵襲，從而出現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。故乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者多見肝、脾、腎證候。由此可見，腎虛、肝虛、脾虛均可能是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要的發(fā)病機理之一。

中醫(yī)診療需要通過四診收集客觀指標(biāo)，通過問診可獲取患者有效訊息，包括納、寐、二便等資料。這些資料不僅是辨證論治的主要依據(jù)，也是評判診療效果的指標(biāo)之一，同時為制定后續(xù)診療方案提供依據(jù)。中醫(yī)非常重視患者的生活質(zhì)量[19]。所以中醫(yī)癥狀的量表制定尤為重要。朱文鋒[20]在中醫(yī)辨證計量化領(lǐng)域做了大量研究，曾制定出全病域的中醫(yī)量表，但由于條目繁多，未得到驗證。目前，已有專家依據(jù)中醫(yī)理論制定針對某些疾病的國際通用規(guī)范化量表，應(yīng)用于中醫(yī)中藥的療效評價中，得到國內(nèi)外認可[21]。

聚類分析作為重要的數(shù)據(jù)分析方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在各個研究領(lǐng)域。它通過測量癥狀間的相似性對證型分類進行有效劃分，在臨床應(yīng)用中可將未確定臨床意義的癥狀和有臨床特異性的癥狀序列混合進行聚類分析，通過有臨床特異性的癥狀來推測未確定臨床意義的癥狀。每種疾病有很多癥狀，共同點、特異點均存在，如何在大量癥狀中提取有用的信息是中醫(yī)辨病辨證的重要問題。腫瘤疾病的中醫(yī)辨病辨證分類繁多，缺乏明確的中醫(yī)辨病辨證依據(jù)。本研究用聚類分析的統(tǒng)計方法歸納乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)證型，也為將此法更好用于其他疾病的診療提供依據(jù)。

本研究樣本量相對不足，研究結(jié)果有一定局限性，還需要開展多中心、大樣本的調(diào)查研究。本研究運用了多元統(tǒng)計方法，其中聚類分析方法屬于一種探索性的分類方法，存在局限性。中醫(yī)癥狀的表現(xiàn)是復(fù)雜多樣的，在收集癥狀的過程中存在兼證。運用聚類分析難以將這一類患者進行歸類統(tǒng)計，仍需根據(jù)臨床實際進行判別、辨證。本研究發(fā)現(xiàn)腎虛、肝虛、脾虛均可能是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要的發(fā)病機理之一，故在辨證論治方面為中西醫(yī)結(jié)合治療和干預(yù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了思路和依據(jù)，也為科研與臨床診療提供證候?qū)W資料。

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（收稿日期：2019-05-15）

（修回日期：2019-07-03;編輯：季巍?。?/p>