中藥提取物調(diào)控巨噬細(xì)胞極化研究進(jìn)展

張滿 胡旭東 陶艷艷 劉洪亮 劉成海

摘要：巨噬細(xì)胞是一類具有異質(zhì)性和可塑性的免疫細(xì)胞，在不同細(xì)胞因子和趨化因子作用下可極化為M1和M2兩種不同的表型，M2型又分為M2a、M2b、M2c亞群。M1型巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生促炎因子和介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生;而M2型巨噬細(xì)胞則具有抗炎作用，但其中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的不利作用。越來越多研究表明，巨噬細(xì)胞極化在炎癥相關(guān)疾病和腫瘤的進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化逐漸成為這些疾病治療的一種新策略。大量研究表明，中藥是巨噬細(xì)胞極化調(diào)控化合物的重要來源。本文綜述近年來中藥提取物調(diào)控巨噬細(xì)胞M1和M2型極化研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：中藥提取物;巨噬細(xì)胞極化;M1表型;M2表型

中圖分類號：R285 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）11-0136-05

Abstract： Macrophages are a kind of immune cells with heterogeneity and plasticity. Under the stimulation of different cytokines and chemokines， they can polarize into M1 or M2 phenotypes. M2 phenotype can be further divided into three subgroups： M2a， M2b and M2c. M1 macrophages produce pro-inflammatory factors and mediators that cause inflammation， while M2 macrophages have anti-inflammatory effects， but tumor-related macrophages have negative effects by promoting tumor progression. Increasing evidence shows that macrophage polarization plays a key role in the process of inflammation-related diseases and tumors. Regulation of macrophage polarization has gradually become a new strategy for the treatment of these diseases. A large number of studies have shown that TCM herbal medicine is an important source of regulative compounds for macrophage polarization. This article reviewed the recent research progress in the regulation of macrophage M1 and M2 polarization through TCM herbal extracts.

Keywords： Chinese herbal extracts; macrophage polarization; M1 phenotypes; M2 phenotypes

巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成成分，源于單核細(xì)胞，廣泛分布于血液系統(tǒng)。巨噬細(xì)胞在本質(zhì)上具有高度可塑性和動態(tài)性，可根據(jù)表型及功能變化分為經(jīng)典的M1型和替代的M2型，分別對應(yīng)于T細(xì)胞的Th1型和Th2型極化。M1型和M2型代表了巨噬細(xì)胞激活動態(tài)變化狀態(tài)的兩個極端[1]。

關(guān)信號通路的嚴(yán)格調(diào)控。巨噬細(xì)胞可被Th1細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ和細(xì)菌組分（如脂多糖）等刺激向M1型極化，以高表達(dá)TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、IL-12、IL-23、CXCL11分子為主要特征，激活的M1型巨噬細(xì)胞吞噬并破壞微生物，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，清除腫瘤細(xì)胞，將抗原提呈給T細(xì)胞引起適應(yīng)性免疫[2-3]。巨噬細(xì)胞可被Th2細(xì)胞因子，如IL-4/IL-13、免疫復(fù)合物和Toll樣受體（TLR）配體、IL-1受體配體、IL-10等刺激向M2型極化，M2型巨噬細(xì)胞通過高表達(dá)抗炎因子抑制炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。在IL-4和/或IL-13刺激下，巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生M2a亞群，以高表達(dá)精氨酸酶-1、FIZZ1、Ym1、CD163、CD206、MHC-II、TGM2、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-1ra分子為主要特征，起抗炎及促進(jìn)組織損傷修復(fù)作用[3-4]。癌癥中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞類似于M2a巨噬細(xì)胞，通過刺激腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移及抑制Tc介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[5-6]。在免疫球蛋白復(fù)合體結(jié)合TLR激動劑刺激下，巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生M2b亞群，以高表達(dá)CD86、MHC-Ⅱ、IL-1、IL-6、TNF-α和IL-10分子為主要特征，具有促進(jìn)Th2型反應(yīng)和抗炎作用;在IL-10、TGF-β、糖皮質(zhì)激素等刺激下，巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生M2c亞群，以高表達(dá)CD163、CD206、IL-10、TGF-β、MERTK和細(xì)胞外基質(zhì)分子為主要特征，具有抗炎和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積、組織重構(gòu)的作用[3-4]。

巨噬細(xì)胞極化為不同狀態(tài)與巨噬細(xì)胞所處微環(huán)境息息相關(guān)，巨噬細(xì)胞及其周圍細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子均影響巨噬細(xì)胞的極化。一旦M1/M2平衡被打破，相關(guān)疾病就會發(fā)生或進(jìn)展，如M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥進(jìn)展，M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤逃逸和纖維化的發(fā)生。由于M1、M2型功能上呈現(xiàn)出相互對抗制約的差異性，使調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞自身表型的轉(zhuǎn)換成為治療疾病的策略之一。研究表明，許多天然植物產(chǎn)物提取成分通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞不同極化狀態(tài)和功能，對疾病起到緩解和治療的作用。本文總結(jié)近年來中藥提取物調(diào)控巨噬細(xì)胞M1、M2型極化從而在不同疾病中發(fā)揮藥理效應(yīng)的研究進(jìn)展。

1 ?抑制M1型、促進(jìn)M2型極化——抗炎效應(yīng)

1.1 ?蛋白質(zhì)

天花粉凝集素（Trichosanthes kirilowii lectins，TKL）：天花粉為葫蘆科植物栝蔞的根，具有清熱瀉火、生津止渴、排膿消腫功效，具有腎臟保護(hù)作用和免疫調(diào)節(jié)作用。TKL是天花粉的活性成分，由分子量各約為30 kD的A、B兩條肽鏈組成。TKL通過抑制Notch1、Nicd1和Hes1基因的表達(dá)抑制Notch信號通路，阻斷巨噬細(xì)胞M1型極化，并增加M2型巨噬細(xì)胞比例，從而減輕腎結(jié)構(gòu)和功能的惡化[7]。

1.2 ?苷類化合物

土茯苓苷A（Smiglaside A）：土茯苓為百合科植物光葉菝葜的干燥根莖，具有解毒、除濕、通利關(guān)節(jié)功效。土茯苓苷A是從土茯苓中分離的一種苯丙醇苷類的天然產(chǎn)物。體內(nèi)外研究表明，土茯苓苷A通過活化AMPK/PPAR-γ信號通路，抑制小鼠巨噬細(xì)胞M1型極化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎的M2型極化，改善脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和肺損傷。研究提示土茯苓苷A可用于治療炎癥性疾病，如急性肺損傷和敗血癥[8]。

絞股藍(lán)總皂苷（Gypenoside）：絞股藍(lán)是葫蘆科植物絞股藍(lán)的全草，具有益氣健脾、化痰止咳、清熱解毒功效。絞股藍(lán)苷是絞股藍(lán)的主要生物活性成分，通過激活細(xì)胞信號蛋白1減少巨噬細(xì)胞的M1型極化，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型極化，從而減弱β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。研究提示絞股藍(lán)苷可用于阿爾茨海默病的治療[9]。

黃芩苷（Baicalin）：黃芩是唇形科黃芩屬多年生草本植物，以根入藥，味苦、性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎功效。黃芩苷是從黃芩中分離出的主要活性成分，對多種疾病的炎癥反應(yīng)具有保護(hù)作用。體外研究表明，黃芩苷能通過抑制干擾素調(diào)節(jié)因子5蛋白表達(dá)、促進(jìn)干擾素調(diào)節(jié)因子4蛋白表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞M1型極化并促進(jìn)M2型極化。體內(nèi)研究表明，黃芩苷可通過上述機(jī)制起到防治右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎作用[10]。Lai等[11]研究表明，黃芩苷可通過促進(jìn)MER酪氨酸激酶受體的表達(dá)，將巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞刺激分化為M2c表型，并提高了M2c巨噬細(xì)胞的吞噬和胞葬作用及抗炎活性。

西紅花苷（Crocin）：藏紅花為鳶尾科植物番紅花花柱的上部及柱頭，具有活血化瘀、涼血解毒、解郁安神功效。西紅花苷又名藏紅花素，是藏紅花中色素的主要成分，其可通過抑制NLRP3炎癥小體和核因子-κB信號通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)化，并降低脂多糖誘導(dǎo)的小鼠焦慮和抑郁樣行為。研究結(jié)果表明，西紅花苷可能是脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和抑郁樣行為的潛在治療候選物[12]。

雷公藤紅素（Celastrol）：雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉及花，具有殺蟲、消炎、解毒功效。雷公藤紅素又名苦瓜皂苷，是從雷公藤植物中提取到的第一個化合物，具有多種生物活性。體內(nèi)外研究表明，雷公藤紅素可通過抑制脂多糖誘導(dǎo)MAP激酶的激活和NF-κB p65亞基核轉(zhuǎn)位及激活Nrf2/HO-1信號通路，抑制巨噬細(xì)胞M1型極化，并表現(xiàn)出抗肥胖效應(yīng)。研究結(jié)果顯示，雷公藤紅素有治療肥胖癥的潛力[13]。

芒果苷（Mangiferin）：芒果葉為漆樹科植物芒果的葉，具有疏風(fēng)止咳、消積滯功效。芒果苷是芒果葉的主要有效成分，是一種天然多酚。研究表明，芒果苷可通過下調(diào)巨噬細(xì)胞中干擾素調(diào)節(jié)因子5基因的表達(dá)，顯著抑制脂多糠/IFN-γ刺激誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1型極化，并顯著降低炎癥前細(xì)胞因子的釋放，從而起到抗炎效應(yīng)[14]。

人參皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3）：人參為五加科植物人參的干燥根，具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺、生津、安神功效。人參皂苷是人參中的活性成分，是一類固醇類化合物、三萜皂苷;人參皂苷Rg3是人參皂苷中的一種單體成分。研究表明，人參皂苷Rg3可通過促進(jìn)MER酪氨酸激酶受體依賴性的下游PI3K/AKT/MTOR信號通路激活，降低促炎性介質(zhì)水平和增加抗炎因子產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化，減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[15]。

天麻素（Gastrodin）：天麻為蘭科植物天麻的根莖，具有熄風(fēng)、定驚功效。天麻素即4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，是天麻的主要活性成分。研究表明，天麻素通過誘導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤6（BCL6）基因表達(dá)上調(diào)Mgl2、Mrc1基因表達(dá)和精氨酸酶的活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化并保護(hù)巨噬細(xì)胞減少氧化應(yīng)激、凋亡和死亡。BCL6靶向治療策略有望改善腦癱患者的運動性能[16]。

1.3 ?生物堿類化合物

苦參堿（Matrine）：苦參為豆科植物苦參的干燥根，具有清熱燥濕、殺蟲、利尿功效?？鄥A是一種從苦參中提取的喹啉生物堿。研究表明，苦參堿通過促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子3表達(dá)減少小膠質(zhì)細(xì)胞iNOS+M1型細(xì)胞數(shù)量、增加Arg1+M2型細(xì)胞數(shù)量，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥誘導(dǎo)的組織損傷，有效改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎的臨床癥狀[17]。

黃連素（Berberine）：黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連、峨嵋野連或云南黃連的根莖，具有清熱燥濕、瀉火解毒功效。黃連素是從黃連中提取的異喹啉類生物堿，是清熱解毒和抗腸道感染的傳統(tǒng)良藥。研究顯示，黃連素可增加高脂飲食小鼠能量代謝、葡萄糖耐量和解偶聯(lián)蛋白1基因的表達(dá)，降低促炎因子的表達(dá)、巨噬細(xì)胞的募集，并導(dǎo)致白脂肪組織中巨噬細(xì)胞M2型極化，極化的M2巨噬細(xì)胞中凋亡基因和肌醇依賴酶1α表達(dá)均降低。該結(jié)果表明黃連素具有改善高脂飲食小鼠模型代謝功能的藥理效應(yīng)[18]。

漢防己堿（Sinomenine）：粉防己為防己科植物石蟾蜍的根，具有利水消腫、祛風(fēng)止痛功效。漢防己堿是從粉防己中分離的一種具有氧橋的雙分子苯甲基異喹啉生物堿。研究發(fā)現(xiàn)，漢防己堿可通過促進(jìn)PKC敏感性泛素化蛋白酶體的降解作用顯著降低Keap1蛋白，從而激活Nrf2，顯著增加Nrf2蛋白水平、Nrf2核易位、Nrf2轉(zhuǎn)錄能力和下游蛋白表達(dá);而后通過Nrf2的活化，抑制IkBα磷酸化和NF-κB核易位，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M1/M2極化，發(fā)揮其抗炎和腎臟保護(hù)功能[19]。

1.4 ?黃酮類化合物

紅花黃色素（Safflower yellow）是藏紅花主要活性成分之一，通過抑制TLR-4/p38/p-JNK/NF-κB信號通路，下調(diào)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS、CD16/32和IL-12基因的表達(dá)，上調(diào)CD206和IL-10基因的表達(dá)，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎的M1型轉(zhuǎn)化為抗炎的M2型，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[20]。

1.5 ?菲醌類化合物

丹參酮Ⅰ（Tanshinone Ⅰ）：丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，具有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰功效。丹參酮Ⅰ是丹參中主要生物活性成分黃酮類化合物之一。體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮Ⅰ可通過抑制NF-κB激活，顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎因子如NO、TNF-α、IL-1β和IL-6的生成;但其不影響M2型小膠質(zhì)細(xì)胞中抗炎因子如IL-10、IL-1受體拮抗劑和COX-2的表達(dá)。體內(nèi)動物實驗結(jié)果也證明了這一點。丹參酮Ⅰ可選擇性的抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎基因的表達(dá)，為帕金森病模型小鼠提供神經(jīng)保護(hù)[21]。

2 ?促進(jìn)M1型、抑制M2型極化——抗腫瘤效應(yīng)

2.1 ?人參黃芪水提物

補氣扶正是中醫(yī)抗癌治療的重要原則，人參和黃芪是這一治療原則的代表性中藥。研究顯示，人參黃芪水提物（WEGA）可顯著抑制人肺癌細(xì)胞A549的增殖，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化，抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2型）的形成，表明WEGA可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化影響癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，其可能成為一種新的綜合治療癌癥藥物[22]。

2.2 ?三七根水提物

三七根水提物可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化、抑制巨噬細(xì)胞的M2型極化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤的體積和質(zhì)量，起到抗腫瘤的作用[23]。

3 ?同時抑制M1型、M2型極化——調(diào)控體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)

3.1 ?白花蛇舌草-半枝蓮水提物

白花蛇舌草-半枝蓮水提物（YDW11）含有對羥基苯乙酮、野黃芩苷、木犀草素和芹菜素4種化學(xué)成分，YDW11通過調(diào)控miR155的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞M1型、M2表型標(biāo)志性產(chǎn)物iNOS和精氨酸酶-1的基因和蛋白表達(dá)而調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2表型的極化過程;同時，YDW11還具有抑制M2型巨噬細(xì)胞引起的乳腺癌細(xì)胞4T1體外遷移加劇的藥理效應(yīng)[24]。

3.2 ?蒽醌類化合物

大黃素（Emodin）：大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的根莖，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃功效。大黃素是大黃的主要藥理活性成分之一，既可通過抑制NF-κB/IRF5/Stat1信號通路抑制脂多糖/IFN-γ誘導(dǎo)的M1型極化，也可通過抑制IRF4/Stat6信號通路抑制IL-4誘導(dǎo)的M2型極化;此外，大黃素還抑制巨噬細(xì)胞M1或M2型極化所需基因的H3K27三甲?；瘶?biāo)記去除和H3K27乙?；瘶?biāo)記添加。通過上述分子機(jī)制，大黃素可抑制巨噬細(xì)胞對M1型、M2型巨噬細(xì)胞刺激因素的過度反應(yīng)，在各種病理狀態(tài)中起到恢復(fù)巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用[25]。

在不同癌癥中，巨噬細(xì)胞浸潤與嚴(yán)重程度相關(guān)。腫瘤細(xì)胞招募巨噬細(xì)胞，并通過分泌趨化因子和生長因子（如MCP1和CSF1），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞反過來通過支持血管生成、抑制抗腫瘤免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移來促進(jìn)腫瘤生長。大黃素通過抑制IRF4、STAT6和C/EBP-β信號通路，并增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中M2型極化相關(guān)基因的啟動子與抑制型三甲基化組蛋白H3賴氨酸27的結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞浸潤和M2型極化，從而抑制乳腺癌細(xì)胞生長[26]。

4 ?小結(jié)

巨噬細(xì)胞M1/M2表型極化調(diào)控是防治炎癥相關(guān)疾病及腫瘤的一種重要策略。研究人員已中藥中發(fā)現(xiàn)了許多重要的天然化合物具有調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2表型極化的作用，這些天然調(diào)節(jié)劑包括不同種類的化學(xué)物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、苷類、生物堿類、黃酮類、蒽醌類、菲醌類化合物等。除此之外，還發(fā)現(xiàn)許多中藥方劑提取物也具有調(diào)節(jié)M1/M2表型極化的作用。盡管這些天然化合物和提取物在M1-M2表型調(diào)控中藥效作用明確，但調(diào)控的確切分子機(jī)制目前認(rèn)識還比較表淺。因此，我們需要對參與M1/M2表型調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子及分子途徑進(jìn)行深入研究，這不僅可以更好地理解M1/M2表型變化，而且還可能從中發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)分子類似物，從而更有效地抑制炎癥或殺滅腫瘤。

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（收稿日期：2019-01-21）

（修回日期：2019-02-01;編輯：華強(qiáng)）