利拉魯肽治療非糖尿病肥胖和超重的效果

沈亞東　吳繼峰

[摘要]目的 探討利拉魯肽治療非糖尿病肥胖和超重的效果。方法 選取2017年3月～2018年4月在本院就診的非糖尿病肥胖和超重患者53例為研究對象，隨機分為治療組（27例）和對照組（26例）。對照組患者單純給予適當飲食控制及適量運動，治療組患者在對照組基礎上，同時應用利拉魯肽注射液治療，所有患者均連續(xù)治療12 周。觀察兩組患者治療前和治療后的體重指數(shù)（BMI）、體重、血脂血糖情況、糖化血紅蛋白，并進行比較。結(jié)果 治療組治療后的BMI、體重、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。兩組治療后的空腹血糖以及糖化血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。所有患者均無因為不良反應情況而需要調(diào)整者，所有患者均無低血糖反應。結(jié)論 非糖尿病肥胖和超重患者應用利拉魯肽治療后，體重和BMI降低明顯，未出現(xiàn)低血糖反應，不良反應輕，值得研究應用推廣。

[關鍵詞]非糖尿病;肥胖;超重;利拉魯肽

[中圖分類號] R723.14? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）10（b）-0047-05

[Abstract] Objective To explore the effect of Liraglutide treating non-diabetic obesity and overweight. Methods From March 2017 to April 2018， fifty-three patients with non-diabetic obesity and overweight treated in our hospital were selected as study objects and they were randomly divided into the treatment group （27 cases） and control group （26 cases）. Patients in the control group were given appropriate diet control and moderate exercise， while patients in the treatment group were treated by Liraglutide Injection on the basis of the control group. All patients were treated for 12 weeks. The body mass index （BMI）， body weight， blood lipid， blood sugar and glycosylated hemoglobin of the two groups were observed before and after treatment， and compared. Results BMI， body weight， triglyceride and low density lipoprotein in the treatment group after treatment were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.01）. There were no significant differences in fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin levels between the two groups after treatment （P>0.05）. There was no need to adjust for adverse reactions in all patients， and no hypoglycemic reaction occurred in all patients. Conclusion After the treatment of non-diabetic obesity and overweight patients with Liraglutide， the body weight and BMI decrease significantly， there is no hypoglycemic reaction， and the adverse reactions are mild， which deserves to be studied， applied and popularized.

[Key words] Non-diabetes mellitus; Obesity; Overweight; Liraglutide

世界衛(wèi)生組織估計2015年全球成年人口中有約23億人超重，有7億人口達到肥胖水平，中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告2015指出全國18歲及以上成人在2012年超重率就已經(jīng)達到了30.1%，肥胖率為11.9%，比2002年均有較大上升[1]。肥胖是高血糖、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、非酒精性脂肪性肝病、生殖系統(tǒng)疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和肥胖低通氣綜合征等的危險因素，體重減輕可減少相關疾病的發(fā)生和發(fā)展。單純采用嚴格的飲食控制及運動控制體重對很多患者來說難以堅持，很多患者因此減重失敗。胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑被廣泛應用于2型糖尿病合并肥胖的患者并取得了較好的療效，歐美對其治療非糖尿病肥胖也進行了一些研究并取得了好的療效[2]，國內(nèi)關于治療中國非糖尿病肥胖患者的研究報道較少，是否能適用于中國患者，筆者就GLP-1受體激動劑——利拉魯肽對非糖尿病肥胖和超重的治療問題進行探索，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年4月在本院就診的非糖尿病肥胖和超重的患者53例為研究對象。納入標準：①經(jīng)檢查符合超重或肥胖的診斷標準[2003 年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》以24 kg/m2≤體重指數(shù)（BMI）<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖]者，男性腰圍>90 cm，女性腰圍>80 cm;②年齡18～60歲者;③BMI>27 kg/m2且合并有高血壓病或脂肪肝或高脂血癥或負重關節(jié)疼痛者;BMI>30 kg/m2者;④治療前均已經(jīng)進行控制飲食及運動3個月以上效果不佳;⑤依從性好，愿意并能夠進行血糖監(jiān)測。排除標準：①糖尿病;②繼發(fā)性肥胖癥;③有胰腺炎史;④有甲狀腺髓樣癌史及家族史者;⑤2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征;⑥妊娠期、哺乳期女性;⑦嚴重肝腎功能不全;⑧感染人類免疫缺陷病毒;⑨合并惡性腫瘤等其他嚴重疾病者。將研究對象隨機分為治療組（27例）和對照組（26例）。治療組中，男13例，女14例;年齡25～57歲，中位年齡45歲;肥胖者21例，超重者6例;合并高脂血癥者23例，合并高血壓病者13例;BMI 27.24～32.12 kg/m2，平均（29.24±2.2）kg/m2。對照組中，男13 例，女13 例;年齡26～56歲，中位年齡44歲;肥胖者20例，超重者6例;合并高脂血癥者22例，合并高血壓病者13例;BMI 27.10～32.30 kg/m2，平均（29.36±2.1）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

1.2方法

對照組患者單純給予適當飲食控制（合理飲食，合理搭配營養(yǎng)）及適量運動（進行適當?shù)捏w育鍛煉，每天晚飯后做有氧運動30～45 min）。治療組患者在給予適當飲食控制及適量運動基礎上，再給予利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司;國藥準字J20160037;規(guī)格：18 mg/3 ml）皮下注射治療，開始為0.6 mg/次，1次/d（每天定時），1周后不良反應輕微或不良反應已消失或無不良反應者增加至1.2 mg/次，1次/d，2 周后無不良反應根據(jù)療效情況可調(diào)整劑量至1.8 mg/次，1次/d。所有患者均連續(xù)治療12 周。治療期間，患者根據(jù)要求定期自測血糖（含空腹血糖、餐后2 h血糖）、體重，每周進行電話訪視。所有患者每4周門診訪視1次，每次訪視均測量體重、血壓、空腹靜脈血糖、餐后2 h靜脈血糖、血脂等。

1.3觀察指標

觀察兩組患者治療前和治療后的BMI、體重、血脂（三酰甘油、低密度脂蛋白）、血糖情況[空腹靜脈血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]。

1.4統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BMI、體重、血脂水平的比較

治療組治療后的BMI、體重、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療組治療后的BMI、體重、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。對照組治療后的BMI、體重、三酰甘油、低密度脂蛋白與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后FBG、HbA1c水平的比較

兩組治療后的FBG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療后的FBG、HbA1c水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況

所有患者均無因為不良反應情況而需要調(diào)整劑量者，所有患者均無低血糖反應，治療組有7例患者出現(xiàn)惡心等上腹部不適，2例患者出現(xiàn)輕微腹瀉（多在剛開始治療1 周內(nèi)出現(xiàn)不良胃腸道反應，但能耐受，數(shù)天之內(nèi)即能自行緩解），未出現(xiàn)其他不良反應;對照組患者未出現(xiàn)不良反應。

3討論

肥胖癥或超重是臨床常見的慢性代謝性疾病，2011年，因超重或肥胖而導致死亡的患者全世界達280萬。肥胖是由于能量代謝紊亂引起的，發(fā)病原因很多，以往臨床常行飲食干預、運動指導和生活干預方面治療，但治療周期較長，患者治療依從性差。

美國內(nèi)分泌學會在2015年公布了《肥胖藥物治療臨床指南》，強調(diào)如已采取改變生活方式控制，但體重仍不能降低者，可考慮應用藥物協(xié)助。美國食品藥品管理局（FDA）審批上市的減肥藥物雖然有一些，但大多減重藥物由于療效及不良反應的問題在臨床上爭議較多，使用受到很大限制，可選擇的藥物較少，近些年來，GLP-1制劑用于糖尿病伴肥胖患者的治療中，取得較好的效果。人體內(nèi)主要有兩種腸促胰素進行分泌，包括糖依賴性胰島素釋放肽與GLP-1，GLP-1不僅可葡萄糖依賴性地促進β細胞胰島素的合成與分泌，還能夠阻抑胰腺α細胞分泌胰升血糖素[3]。天然GLP-1易被二肽基肽酶-4降解，半衰期短，只有數(shù)分鐘[4]。GLP-1類似物是進食后食物刺激小腸黏膜內(nèi)分泌L細胞分泌的一種激素，半衰期相對較長。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，是通過基因重組技術(shù)利用酵母生產(chǎn)的，和天然GLP-1氨基酸序列有著97%的一致，不僅改變了其易降解的缺點而且保留了天然GLP-1的功效，利拉魯肽藥物代謝動力學提示其半衰期可達13 h，臨床常規(guī)的用法為每日只需皮下注射1次即能夠達到24 h療效[5]。2014年12月利拉魯肽被美國FDA正式批準用于治療肥胖（包含非糖尿病肥胖患者）的長期治療，劑量可達到每天3.0 mg[6]。利拉魯肽在血糖濃度升高時，能夠與胰腺GLP-1受體相結(jié)合，與受體耦連的G蛋白被激活，腺苷酸環(huán)化酶活化，環(huán)磷酸腺苷合成增加，蛋白激酶A被激活，相關蛋白磷酸化，β細胞內(nèi)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄水平明顯提升，環(huán)磷酸腺苷升高使得細胞膜發(fā)生去極化，促進鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流加速，促進胰島β細胞分泌胰島素，增加肌肉、肝臟及脂肪組織對葡萄糖的利用，降低餐后血糖水平;抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，抑制糖原異生，減少肝糖原釋放，從而有效降低空腹高血糖，增強中樞性飽食感及延長胃排空，使患者主動降低進食量，降低血糖活化，當血糖濃度降低時，胰島素分泌減弱并接近正常水平[7]。在動物模型及體外試驗中，利拉魯肽等GLP-1類似物還能夠促進β細胞的增殖和新生，使β細胞凋亡減少而增加β細胞的總量[8]。GLP-1受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GLP-1受體mRNA主要分布在與體重減輕、食物攝取相關的部位，如下丘腦弧形和背內(nèi)側(cè)核、孤束核、伏核、臂旁核和最后區(qū)[9]。位于尾部腦干孤束核的神經(jīng)元發(fā)送GLP-1到參與進食行為與能量平衡的腦組織繼而調(diào)節(jié)食物攝取。利拉魯肽能夠通過血-腦脊液屏障激活這些中樞（即下丘腦食欲中樞）的GLP-1受體，明顯減少饑餓感，且增加飽食感，使得進食量降低，還激活胃壁的GLP-1受體，起到調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)的作用，延遲胃排空時間，減少食欲和主動進食[10]。有研究指出，GLP-1類似物可通過使大鼠腦伏隔中核中谷氨酸的AMPK/kainate 信號增強來抑制食欲[11]。利拉魯肽能夠激活腺苷酸環(huán)化酶3（AC3）的表達（AC3 在mRNA 和蛋白質(zhì)層面上的表達增加），從而使得體重下降，BMI降低[12]。利拉魯肽治療時，下丘腦弓狀核[13]可卡因的表達和苯丙胺的轉(zhuǎn)錄明顯增加，在體重下降過程中機體出現(xiàn)能量不足時，阻斷神經(jīng)肽Y/刺鼠相關蛋白系統(tǒng)對食物攝取的正常刺激，利于體重持續(xù)減輕。利拉魯肽能通過對獎勵行為影響進而影響對食物的攝取，調(diào)節(jié)獎勵行為的關鍵神經(jīng)核是中腦邊緣的腹側(cè)被蓋區(qū)，GLP-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的后腦孤束核GLP-1神經(jīng)元產(chǎn)生，中腦邊緣的腹側(cè)被蓋區(qū)和伏核都要接受孤束核的神經(jīng)支配。利拉魯肽還能夠在能量消耗方面起作用，有研究表明，將利拉魯肽注射在嚙齒動物中樞，能夠起到刺激棕色脂肪生熱作用，并且能誘發(fā)白色脂肪組織變成棕色脂肪[14]。Jelsing[15]的研究通過比較利拉魯肽治療的大鼠胃排空、食物攝取、體重下降三個方面，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽抑制胃排空的作用雖然短暫，但減輕體重的作用穩(wěn)定持久，認為利拉魯肽降低體重的主要機制是制止腦內(nèi)食欲信號的傳導。還有學者指出利拉魯肽減輕體重的主要因素是脂肪組織的減少顯著（脂肪組織占全部減少量的約2/3），且主要為內(nèi)臟脂肪的減少（內(nèi)臟脂肪的減少約是皮下脂肪的2倍）[16]。

大量臨床研究均已表明，利拉魯肽對糖尿病患者的降血糖作用良好，對糖尿病伴肥胖或超重的患者有明顯的減重作用。但利拉魯肽降低血糖是建立在患者本身血糖升高的基礎上，對非糖尿病肥胖癥患者能否安全應用，臨床效果如何，是值得研究的，有研究指出，GLP-1受體激動劑的作用具有葡萄糖依賴性，其僅在人體血糖高于正常值時才刺激胰島素分泌，抑制分泌胰高血糖素，當血糖濃度降低時，GLP-1受體激動劑不促進胰島素釋放，也不抑制胰高糖素分泌[17]。有關研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽刺激胰島素分泌，血糖降低的機制和其降低體重的作用是相互獨立存在的[18]。本研究中，治療后，利拉魯肽治療組患者的體重、BMI低于對照組（P<0.01），利拉魯肽能降低糖尿病患者的血脂[19]，本研究中也觀察到合并高脂血癥的非糖尿病的患者應用后血脂也明顯下降，治療組患者的血脂水平低于對照組（P<0.01），提示利拉魯肽對非糖尿病肥胖或超重患者的減重作用明顯，有助于控制血脂，與是否有糖尿病無關。Takabe[20]的研究同樣表明利拉魯肽具有葡萄糖依賴性的降血糖作用，血糖水平正?；虻脱菚r，持續(xù)應用利拉魯肽，不促進胰島素的分泌，血糖水平也將不會進一步下降。本研究中應用利拉魯肽治療患者過程中，所有非糖尿病肥胖癥患者應用利拉魯肽均未發(fā)現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，治療前和治療后兩組患者的FBG、HbA1c 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示應用利拉魯肽前后血糖無明顯變化，證明非糖尿病肥胖或超重患者應用利拉魯肽治療并不比其治療糖尿病合并肥胖或超重患者風險大，甚至有可能風險更小。本研究中，利拉魯肽治療非糖尿病肥胖，體重降低明顯，療效較好，對照組患者未出現(xiàn)不良反應，利拉魯肽治療組治療后僅部分患者有上腹部不適惡心、腹瀉的反應，數(shù)天之內(nèi)即能緩解，未出現(xiàn)低血糖反應，也未出現(xiàn)其他不良反應，利拉魯肽治療組較對照組的不良反應雖稍多，但這些不良反應數(shù)天即能緩解，程度輕微，未影響繼續(xù)治療，是較為安全的。GLP-1受體存在于肝臟、脂肪組織、胃腸道、腎臟、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個臟器[2]，肥胖患者在糖耐量出現(xiàn)降低前，已經(jīng)可能有GLP-1缺乏，控制體重可以使肥胖患者多重獲益，對肝臟、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接的保護作用，還可增加肝臟對乳糜微粒的清除作用，改善餐后高脂血癥。有研究指出利拉魯肽能降低血壓[21]，本研究也觀察到合并高血壓的患者應用后血壓也有改善。利拉魯肽有抗氧化應激的作用[22]，能使腦鈉肽、纖溶酶原激活物抑制物-1等相關心血管風險標志物的水平降低，對心血管有直接的保護作用，它可以直接保護血管內(nèi)皮細胞與心肌細胞[2]，同時改善心功能。利拉魯肽不像其他過去有些減重藥有心血管及其他很多不良反應，反而有一定的益處，應用前景值得研究拓展。

綜上所述，利拉魯肽對肥胖或超重的效果較佳，不良反應較輕，不僅對糖尿病合并肥胖或超重患者，對非糖尿病肥胖或超重患者也可考慮應用，當然本研究樣本有限，對非糖尿病肥胖或超重患者的應用還需要進行大樣本、長期的臨床觀察，以對其在肥胖癥的療效與安全性方面作出全面評價，還需要進行更深入、更廣泛的研究。

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（收稿日期：2018-08-13? 本文編輯：許俊琴）