對仿制藥一致性評價的思考

高帆

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

仿制藥合格評定管理是中國為保護人民用藥安全，提高仿制藥質量而開展的質量改進項目。對于公司而言，盡早通過一致性評估意味著在市場布局中獲得第一手優(yōu)勢并幫助搶占市場地位。自2012年第一次提案和第一批仿制藥于2017年12月通過評估以來，一致性評價政策體系不斷完善，評價工作逐步完善。但是，在實踐過程中，評價方法的分類管理的政策邊界模糊不清，導致一致性評價方法的選擇路徑不明確，不能指導企業(yè)很好地開展工作。因此，本文對仿制藥的一致性評價方法進行了深入的研究，并結合我國一致性評價的演化和評價方法，為合理評價一致性評價方法提供了決策參考。2016年，中國通過了仿制藥質量評估標準。通過評估準備上市的新藥和仿制藥的質量和功效，我們可以在達到一致性原則后批準它們。

1 仿制藥一致性評價概述

與商業(yè)藥物相比，仿制藥在組成，活性，醫(yī)療用途甚至功效方面非常相似。因此，在一致性評價過程中，不僅要與標準藥物保持高度一致性，確保營銷，還要做好原藥和商品藥品的一致性檢驗，并加以利用。作為臨床原藥的替代品，作為一致性評價的依據(jù)。與原藥相比，該仿制藥具有技術難度大，成本低，見效快。它可以在沒有長期臨床試驗周期的情況下投入使用，對提高國家醫(yī)療衛(wèi)生服務水平，挽救人民生命具有重要意義[1]。仿制藥的一致性評價可以降低醫(yī)療費用，也可以評價其療效，應用環(huán)境和可靠性，對提高國家醫(yī)療衛(wèi)生發(fā)展水平具有重要意義。目前，日本，美國等國家已經(jīng)建立了較為完善的仿制藥整合評價標準，通過法律手段限制了評審過程，提高了藥品管理質量，促進了藥品楊業(yè)的穩(wěn)定快速發(fā)展。

2 我國仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀

中國的仿制藥一致性評估正處于快速發(fā)展階段。在這個階段，它主要由幾個基本原則管理和約束。確保仿制藥成分的一致性是最關鍵的部分，藥物成分的一致性包括規(guī)格，功效和途徑的一致性。在評價過程中，世界可以使用模仿和原始藥物比較方法來確保生物效率，這是一致性評價的主要技術手段。鑒于中國藥品管理方法的相關要求，仿制藥的基本評價原則是藥品的特性。該身份包括許多方面，例如藥物成分，藥效學和藥物遞送途徑。通路的比較確保了兩種藥物的質量高度一致，這是減少臨床副作用和提高醫(yī)療安全性的主要途徑。此外，生物效應的一致性主要包括機體代謝和作用機制，這將影響實際的臨床效果。只有不產(chǎn)生新的副作用和其他類型的反應才能確保仿制藥能夠完全取代原始研究。該藥物用于治療相應的疾病。然而，在大多數(shù)情況下，仿制藥與原始藥物會有一些差異。這種差異的發(fā)生主要受以下因素影響：首先，雖然藥物的處方成分接近或相同，但最初的研究藥物經(jīng)過了幾輪的研究和開發(fā)，工藝流程和臨床使用環(huán)境在研發(fā)過程中發(fā)生了很大的變化。因此，實際應用過程存在一定差異是比較的正常的；其次，中國在制定通用標準方面存在一定的片面性，缺乏比較研究，因此存在差異；再次，中國的仿制藥研究基礎薄弱，許多研究都被模仿而不是完全復制，因此實際的臨床療效往往與原藥無法比較。

3 存在的問題及思考

（1）最初的研究購買問題。指用于評價仿制藥的質量和功效的參考藥物，通常是仿制藥的對象，例如原始藥物或國際公認的相同類型的藥物。參考制劑應為配方合理，質量穩(wěn)定，療效確切的藥物[2]。原研究藥物是指首批獲準上市的國內(nèi)外首批藥品，具有完整，充足的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)。國際公認的相同類型的藥物是已被批準在歐盟，美國和日本銷售的仿制藥，并已獲得參考制劑的地位。雖然指導更清楚，但實際上存在一些不完全合格的參考文獻的問題。

（2）溶出曲線與原研品一致性問題。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求，仿制藥和原藥在劑型，規(guī)格，給藥途徑，安全性，質量和生物利用度方面必須保持一致。然而，原研究公司通常只公布其處方中使用的輔料類型，并沒有公開輔料的用量，這給仿制藥的研發(fā)帶來了一定的困難。在一致性評估研究中，強調了pre-BE（體外生物等效性），IVIVC（體內(nèi)和外源相關性），PBPK（基于生理模型的藥代動力學）和其他技術的應用，并提出了仿制藥。一致性評估研究策略。逆向工程技術的使用可以有效地解決這個問題，使得仿制藥可以與原藥一樣使用，從而提高仿制藥的質量。逆向工程技術已廣泛應用于國外仿制藥的開發(fā)[3]。

日本藥品質量再評價項目的實施機構主要包括厚生勞動?。∕HLW），原研究企業(yè)，國家藥品和食品衛(wèi)生研究所（NIHS）和仿制藥公司。厚生勞動?。核幬锉O(jiān)督的主要機構是藥品質量再評價項目的中心部門。負責建立質量一致性評價專家組，初步制定參與評價的仿制藥品種；制定“醫(yī)藥質量信息收集”（又稱橙皮書），發(fā)布有效成分，部分理化性質和藥物制劑。型號和規(guī)格，藥物制造商，溶出度測試參數(shù)，4種標準溶出曲線，配方的溶出度測試質量標準。原研究藥物公司：初步制備相關品種的溶出度試驗方法，并給出四種不同pH溶出介質的溶出曲線作為參考。

（3）BE生物等效性測試成本，企業(yè)是否能承受，不會影響創(chuàng)新成本；試驗場地和資源不足；如果發(fā)布，新的測試基礎可以快速標準化，數(shù)據(jù)可靠。

（4）同時，對于研究所用的工具，以及在人員和資金上是否都能得到保障。

（5）在多個項目同時進行時，就要做好各部門之間的協(xié)作工作，才能使得項目的完成。

4 仿制藥一致性評價與政策實施

4.1 制定合理的標準

合理的技術標準是確保仿制藥一致性評估的基礎和前提。根據(jù)藥品種類的分類和推廣以及標準的制定，可以有效提高對仿制藥一致性評價的科學評價。在口服固體制劑的評價過程中，有必要分析和組織溶出曲線。例如，一些不溶性藥物需要與體外和體內(nèi)吸收相結合以做出一致的判斷，因此不存在單獨依靠臨床效力進行一致性評估的問題。一般而言，需要在實踐中探索合理的評估標準，并根據(jù)不同類型的藥物進行適當選擇。

4.2 借鑒發(fā)達國家管理經(jīng)驗

目前，歐洲，美國和日本等發(fā)達國家在仿制藥一致性評估方面具有先進的管理經(jīng)驗。法律和管理體系都很完善，特別是一致性評價有一個豁免制度，對中藥的一致性評價具有參考價值。它甚至可以有效地降低研究成本和時間[4]。例如，美國食品安全局和歐洲藥品管理局對仿制藥進行了生物等效性豁免，檢查了藥物的代謝程度和溶解度，因此可以很好地獲得仿制藥和原藥之間的一致性。表征。目前，許多藥物已通過這種機制進入市場，不僅降低了其他國家的技術研發(fā)成本和一致性評價，而且提高了全人類的醫(yī)療服務水平。

4.3 加強溝通、協(xié)作

相關學科，研究機構和衛(wèi)生服務機構應加強溝通和交流，通過深入分析一致性評估的各個方面，實現(xiàn)多學科，多部門的合作，共同對仿制藥進行一致的評估[5]。從客觀的角度來看，中國仿制藥的一致性評價還存在許多問題。特別是，藥物種類繁多，種類不同，評價標準往往不統(tǒng)一。在此過程中，我們可以借鑒各專業(yè)的經(jīng)驗和一致性評價機制，分別評價不同類型的藥物，然后進行總結比較，提高效率。

5 結語

總的來說，作為世界上最大的發(fā)展中國家，中國也是世界上最大的醫(yī)藥消費市場之一，因此仿制藥在中國具有廣闊的應用前景。然而，由于早期管理不善，批準不合理，仿制藥一致性評價不一致等問題，我國仿制藥經(jīng)歷了質量低，藥效不穩(wěn)定等問題[6]。結合一致性評價的內(nèi)容要求，提出了制定合理標準，學習發(fā)達國家管理經(jīng)驗等措施，希望通過交流合作提高仿制藥的整體水平，為促進仿制藥創(chuàng)新創(chuàng)造條件。在仿制藥的生產(chǎn)中加以應用。