柳云婷，劉 敏，李 強(qiáng)，姚 瑋，王玉平，郭慶紅，關(guān)泉林，周永寧

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院急診科； 4.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科

胃黏膜腸上皮化生(intestinal metaplasia，IM)是指由于胃黏膜長(zhǎng)期慢性炎性損傷導(dǎo)致正常上皮細(xì)胞被腸型上皮細(xì)胞取代，進(jìn)而出現(xiàn)杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞及吸收上皮細(xì)胞的一種病理形態(tài)學(xué)改變，被認(rèn)為是胃癌癌前病變[1]。Correa級(jí)聯(lián)即慢性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-惡性腫瘤是目前認(rèn)可的胃癌發(fā)生的主要模式[2]。近年來(lái)，隨著胃癌疾病預(yù)防的研究深入，學(xué)者們對(duì)于IM有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，雖然早期的研究人員提出胃癌來(lái)自胃中的“腸化”腺體，但目前尚不清楚IM是胃癌的直接前體還是僅僅是高癌癥風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志。日本的一項(xiàng)研究表明，IM是腸型胃癌發(fā)生的唯一條件[3]。亦有研究表明，腸化生者發(fā)生胃癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為健康人的10～20倍。目前，IM的診治尚存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)亦缺乏相應(yīng)的診療指南。“極限點(diǎn)”觀點(diǎn)認(rèn)為，IM有可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展的“不可逆轉(zhuǎn)點(diǎn)”，即當(dāng)慢性胃炎發(fā)展為IM時(shí)，根除幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)治療對(duì)于胃癌的預(yù)防作用消失[4]。IM的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素共同參與的結(jié)果，明確其發(fā)病機(jī)理并采取積極有效的防治措施，可能成為胃癌預(yù)防的關(guān)鍵。

1 IM的危險(xiǎn)因素

炎癥是胃癌患者病程中最常并存的病理過(guò)程，持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致感染者喪失胃黏膜的正常結(jié)構(gòu)，胃腺體及特殊細(xì)胞消失，后期常伴隨IM及異型增生甚至癌變的出現(xiàn)。此外，炎癥可誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能反饋，通過(guò)影響機(jī)體糖代謝而進(jìn)一步構(gòu)成炎癥-應(yīng)激-高血糖-炎癥惡性循環(huán)，最終影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展[5]。故IM的發(fā)生與多種導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥的因素有關(guān)。年齡、性別、吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、H.pylori感染、胃癌家族史、胃食管反流病、維生素D缺乏等多種因素可能共同參與IM的發(fā)生、發(fā)展。2017年寧夏地區(qū)一項(xiàng)研究[6]表明，年齡(≥55歲)與IM的發(fā)病呈正相關(guān)，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)生IM的危險(xiǎn)性也隨之升高。吸煙、飲酒、喜食辛辣、油炸食品、高鹽飲食、腌制咸菜等生活習(xí)慣也增加了IM的發(fā)生率。這可能與長(zhǎng)期炎癥因素刺激使得胃黏膜壁細(xì)胞脫落，胃黏膜正常結(jié)構(gòu)破壞，不僅導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，且增加了機(jī)體對(duì)致癌原的易感性有關(guān)。此外，該研究還證實(shí)，吃水果≥3次/周、食用枸杞制品≥3次/周為IM的保護(hù)性因素。水果蔬菜中富含大量的維生素C，維生素C是一種較好的抗氧化劑，可通過(guò)減少氧自由基的生成，對(duì)抗致癌物質(zhì)。而枸杞多糖成分抗基因突變、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抵抗病毒及感染等多種生物活性功能，已在近代藥理學(xué)研究中得到證實(shí)。IM發(fā)病率的性別差異目前尚存在爭(zhēng)議，有大型隊(duì)列研究[7]發(fā)現(xiàn)，中度和重度IM在男性患者中比在女性患者中更常檢測(cè)到，年齡≥50歲胃潰瘍患者更容易發(fā)生IM，但單因素分析發(fā)現(xiàn)，男性與女性IM總體發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低維生素D水平是胃腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，SINGH等[8]研究表明，維生素D不足和維生素D缺乏在不完全性IM患者中比健康受試者更常見(jiàn)，維生素D不足比維生素D缺乏更普遍，由此推測(cè)維生素D缺乏可能在胃腺癌相關(guān)癌前病變的形成中起一定作用。1994年世界衛(wèi)生組織在觀察研究的基礎(chǔ)上將H.pylori定為胃癌Ⅰ類(lèi)致癌物[9]。H.pylori感染主要在胃癌的起始階段，在胃黏膜病變?cè)缙?，與H.pylori感染有關(guān)的胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生過(guò)度凋亡與增殖，細(xì)胞增殖加速上皮更新，促進(jìn)胃黏膜腺體萎縮和腸化的形成[10]。日本一項(xiàng)大型多中心研究[11]通過(guò)對(duì)2 455例患者研究發(fā)現(xiàn)，IM在H.pylori感染者中患病率為43.1%，陰性患者中患病率為6.2%，H.pylori陽(yáng)性患者IM的患病率在<30歲的患者中為8.9%，在≥60歲的患者中為57.1%，故IM與H.pylori密切相關(guān)。然而韓國(guó)一項(xiàng)小型隊(duì)列研究[12]通過(guò)對(duì)46例患者進(jìn)行胃液檢測(cè)以探索胃液pH值、萎縮性胃炎、腸上皮化生和H.pylori感染之間的關(guān)系，結(jié)果顯示,H.pylori的感染率與萎縮性胃炎和IM無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，該研究結(jié)果與上述研究結(jié)果的差異性可能與研究人群的大小及地域差異有關(guān)。膽汁反流性胃炎是由過(guò)量十二指腸胃反流引起的化學(xué)性胃病。膽汁酸反流減弱胃黏膜屏障功能，引起H+彌散增加，而導(dǎo)致的胃黏膜慢性炎癥，病理上常表現(xiàn)為黏膜炎癥、腸化、胃小凹增生、IM、異型增生甚至癌變。常麗麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膽汁反流可造成胃黏膜各種損傷，男性和女性之間膽汁反流高峰年齡、相關(guān)危險(xiǎn)因素、內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)有一定的差距。遺傳因素同樣是導(dǎo)致IM的重要因素之一，有胃癌家族史的人群發(fā)生IM的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群更高，因此臨床工作中調(diào)查患者有無(wú)胃癌家族史對(duì)評(píng)估IM的發(fā)生率具有重要的意義[14]。目前IM機(jī)制尚不明確，H.pylori感染、飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒等危險(xiǎn)因素已被大量試驗(yàn)研究證實(shí)，但I(xiàn)M在年齡、性別等方面的差異尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究探討。

2 與胃癌的相關(guān)性研究

IM在解剖學(xué)上分為局限性病變和彌漫性病變。如果黏膜病變局限于胃的1個(gè)區(qū)域，則稱為局限性IM，如果涉及胃的2個(gè)以上區(qū)域則稱為廣泛性IM。組織學(xué)上，IM分為完全型和不完全型。完全型IM(I型)由具有成熟的吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和刷狀緣的小腸黏膜上皮取代胃黏膜上皮，不完全型IM(Ⅱ型)分泌唾液黏蛋白，組織學(xué)上類(lèi)似于結(jié)腸上皮細(xì)胞，在分化的不同階段具有柱狀“中間”細(xì)胞，且無(wú)刷狀緣[15]。日本一項(xiàng)有關(guān)H.pylori感染患者腸型胃癌的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)估研究[3]表明，癌癥患者中IM的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。在胃癌風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)中，IM的存在是與日本腸型胃癌發(fā)展相關(guān)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。CORREA于1975年提出了一種胃癌發(fā)生的模型[2]，認(rèn)為腸型胃癌是胃黏膜漸進(jìn)性改變的結(jié)果，以慢性胃炎為起點(diǎn)，其次為多灶性萎縮性胃炎和IM，該模型于1988年和1992年更新為正常胃黏膜→淺表性胃炎(后來(lái)改名為非萎縮性胃炎)→多灶性萎縮性胃炎，無(wú)IM→完全型IM→不完全型IM→低度異型增生→高級(jí)別不典型增生→浸潤(rùn)性腺癌[16]。目前Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)已逐漸被學(xué)者們認(rèn)可并被認(rèn)為是腸型非賁門(mén)癌的常規(guī)進(jìn)展路程，而H.pylori感染則是觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)包括整個(gè)歐洲、亞洲和拉丁美洲的24項(xiàng)觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17]表明，在14項(xiàng)橫斷面研究中，13項(xiàng)報(bào)道稱不完全I(xiàn)M的患病率在胃癌中顯著高于其他胃病變。在10項(xiàng)隨訪研究中，6項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不完全I(xiàn)M與隨后的胃癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性。根據(jù)這項(xiàng)全面的概述，大多數(shù)科學(xué)證據(jù)支持將IM分類(lèi)為胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。然而，在臨床實(shí)踐中，病理學(xué)家通常不區(qū)分不同類(lèi)型的IM。因?yàn)椴煌耆獻(xiàn)M和完全型IM可以共存，使得這種區(qū)別可能難以實(shí)現(xiàn)[18]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IM發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)與腸化部位及程度有關(guān)。相比局限于胃竇的IM，累及賁門(mén)、胃小彎的IM及彌漫性胃黏膜累及的IM具有更高的胃癌風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3 IM的診斷

目前，內(nèi)鏡是許多國(guó)家篩查早期胃癌及癌前病變的首選方法，但普通白光內(nèi)鏡檢查(white light imaging，WLI)對(duì)IM診斷的靈敏度非常低，并且單獨(dú)的WLI也不能用于確定IM的程度和范圍。因此,IM的診斷仍以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，多種新型內(nèi)鏡技術(shù)尤其是圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡(image-enhanced endoscopy，IEE)的應(yīng)用使得胃黏膜IM的檢出率明顯提高，為疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供了有力保證。目前,IEE包括窄帶成像內(nèi)鏡(narrow-band imaging，NBI)、智能電子分光技術(shù)(flexible spectral imaging colour enhancement，F(xiàn)ICE)、藍(lán)激光成像(blue laser imaging，BLI)、聯(lián)動(dòng)成像(linked color imaging，LCI)等。研究[20]表明，相比于白光內(nèi)鏡，胃鏡下LCI診斷IM具有較高的病理符合率，可行性高，應(yīng)用價(jià)值高，值得臨床推廣。該研究對(duì)128例患者進(jìn)行WLI和LCI檢查，并與病理診斷結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示用于胃IM的WLI和LCI的診斷率分別為19.0%和91.4%。WLI診斷IM準(zhǔn)確率為23.7%，LCI為84.2%。LCI有望成為常規(guī)內(nèi)鏡檢查中檢測(cè)胃腸上皮化生的新型診斷工具。NBI又稱為電子染色內(nèi)鏡，是一種全新的內(nèi)鏡成像診斷技術(shù)，它是利用濾光器過(guò)濾掉WLI光源中的寬帶光譜，利用藍(lán)光、綠光的窄帶光譜觀察病變部位，同時(shí)可結(jié)合放大功能以增強(qiáng)黏膜層的微觀結(jié)構(gòu)及毛細(xì)血管的可視度[21]。有學(xué)者[22]前瞻性地分析了窄帶成像與放大內(nèi)鏡(NBI-ME)在實(shí)時(shí)檢查中評(píng)估癌前病變的診斷性能。該研究將59例患者通過(guò)NBI-ME進(jìn)行檢查，并于胃竇、胃體、胃角切跡等部位分別進(jìn)行組織活檢，內(nèi)鏡檢查與活檢結(jié)果對(duì)比顯示NBI-ME診斷IM準(zhǔn)確度為80.2%，靈敏度為80.43%，特異性為80%。該研究還發(fā)現(xiàn)，NBI-ME在診斷萎縮性胃炎、異型增生等癌前病變中也顯示出較高的準(zhǔn)確度、靈敏度和特異性，尤其是在診斷異型增生時(shí)顯示出91.1%的準(zhǔn)確度、83.3%的靈敏度和91.81%的特異性。NBI-ME是評(píng)估癌前病變有價(jià)值的工具，但這種方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化，且對(duì)操作者的培訓(xùn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)具有較高的要求。FICE能夠顯著提高毛細(xì)血管形態(tài)的對(duì)比度和清晰度，對(duì)淺表贅生物微血管形態(tài)改變及紋理進(jìn)行可視化分析，且同時(shí)具有內(nèi)鏡圖像染色效果，因此稱之為“電子染色”。KIKUSTE等[23]使用FICE對(duì)126例年齡>50歲的患者行內(nèi)窺鏡檢查和組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示IM診斷靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度分別為71%、87%、86%。該方法簡(jiǎn)便實(shí)用，可用于普通人群的疾病篩查。BLI是近年來(lái)內(nèi)鏡檢查中的一項(xiàng)新技術(shù)，該技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡可以清楚地顯示病灶黏膜微血管和微腺管的結(jié)構(gòu)形態(tài)，有利于判斷病變性質(zhì)及病理特點(diǎn)。首都醫(yī)科大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[24]顯示，在320例患者中，169例經(jīng)放大內(nèi)鏡聯(lián)合藍(lán)激光成像(ME-BLI)診斷存在IM，其中156例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)存在不同程度IM，151例患者經(jīng)ME-BLI診斷為非IM。應(yīng)用ME-BLI對(duì)于IM胃黏膜診斷的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為100%、92.07%、95.94%、92.31%、100%。目前，各種內(nèi)鏡技術(shù)對(duì)于IM診斷差異性尚缺乏大型臨床研究，且由于經(jīng)濟(jì)、技術(shù)等限制，各種新型內(nèi)鏡技術(shù)尚未得到有效推廣及實(shí)施。

4 IM的治療

盡管IM作為胃癌癌前病變可導(dǎo)致患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)升高的觀點(diǎn)已被普遍認(rèn)可，臨床尚缺乏對(duì)IM特異性的治療措施。IM是多種致病因素共同作用的結(jié)果，其中H.pylori感染被認(rèn)為是觸發(fā)Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因素。因此，根除H.pylori治療成為IM乃至胃癌預(yù)防的關(guān)鍵一步。臨床研究[25-26]表明，抗H.pylori治療能夠改善胃黏膜腺體的萎縮程度，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但亦有研究[27-29]證實(shí)，一旦H.pylori胃炎進(jìn)展到晚期癌前病變，根除H.pylori治療預(yù)防胃癌發(fā)生的作用就會(huì)減弱，甚至不能阻止IM繼續(xù)進(jìn)展為胃癌。盡管根除H.pylori治療對(duì)于胃癌的預(yù)防作用存在很大爭(zhēng)議，許多專(zhuān)家共識(shí)及指南仍將根除H.pylori作為預(yù)防癌變的重要手段。且建議H.pylori的篩查和治療應(yīng)該早期進(jìn)行，尤其在胃癌的高風(fēng)險(xiǎn)受試者和地方性高危地區(qū)應(yīng)更加重視。

有證據(jù)表明非甾體類(lèi)抗炎藥在胃癌過(guò)程中可能具有預(yù)防性質(zhì)。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除治療和塞來(lái)昔布[一種選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑]治療8～12周后萎縮性胃炎、IM和低度不典型增生等癌前病變消退，并提出選擇性COX-2抑制劑對(duì)于胃癌的預(yù)防作用可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖和血管生成有關(guān)[30-31]。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者[32]證實(shí)，采用根除H.pylori聯(lián)合塞來(lái)昔布治療能有效逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期存在的IM或控制IM進(jìn)展。但目前NSAIDs對(duì)于癌前病變尤其是IM的保護(hù)性作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)闡述。

SIPPONEN等[33]早在2002年就提出，胃癌的發(fā)生率在男性與女性之間存在明顯差異，男性高發(fā)是一種全球存在的現(xiàn)象，在胃癌高發(fā)和低發(fā)人群中相似，而女性只有在絕經(jīng)年齡之后，胃癌發(fā)生率才顯著增高。學(xué)者們由此推測(cè)，性激素(雌激素)在女性胃癌發(fā)生過(guò)程中可能起到潛在的保護(hù)作用。有報(bào)道顯示，絕經(jīng)后使用激素替代療法的女性和用雌激素治療前列腺癌的男性其胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比例下降[34-35]。他莫昔芬是最常用的外源性雌激素藥物與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在臨床上廣泛用于乳腺癌的治療。近年來(lái)，他莫昔芬降低胃癌發(fā)生率的研究得到廣泛關(guān)注。2014年一項(xiàng)對(duì)433例乳腺癌術(shù)后≥6個(gè)月接受內(nèi)鏡下胃十二指腸鏡檢查(EGD)的女性患者的胃鏡活組織評(píng)估分析結(jié)果顯示，他莫昔芬使用(≥3個(gè)月)與IM風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，與未服用他莫昔芬的患者相比，他莫昔芬的使用也與改善的IM評(píng)分相關(guān)。該研究表明，他莫昔芬可以降低IM癌變的風(fēng)險(xiǎn)[36]。但也有報(bào)道顯示，他莫昔芬不僅與胃癌發(fā)生率的降低無(wú)關(guān)，甚至有可能增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。目前雌激素對(duì)于胃癌的保護(hù)作用機(jī)制尚不明確，他莫昔芬治療胃癌前病變能否降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，內(nèi)鏡檢查及治療在胃部疾病診療中的作用越來(lái)越突出，內(nèi)鏡下胃黏膜切除術(shù)(EMR)與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)廣泛應(yīng)用于早期胃癌的治療。但目前尚無(wú)關(guān)于IM內(nèi)鏡下治療的共識(shí)指南。由于萎縮性胃炎和IM患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)于2012年發(fā)布了與這些人群有關(guān)的監(jiān)測(cè)指南。該指南建議每隔3年對(duì)患有廣泛性萎縮性胃炎或胃IM的患者進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。如果發(fā)現(xiàn)異型增生早期胃癌，則盡早行內(nèi)鏡下治療[37]。由于腸化生型胃癌發(fā)生率的區(qū)域性差異，廣泛的胃鏡篩查不僅對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師的技能和設(shè)備的供應(yīng)具有較高的要求，且容易造成資源的浪費(fèi)，因此有學(xué)者嘗試構(gòu)建基于生物學(xué)標(biāo)記的風(fēng)險(xiǎn)分層，用于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體和預(yù)測(cè)患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，以便將有限的胃鏡檢查資源分配給高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、PGⅡ、PGⅠ/Ⅱ比例、抗H.pylori抗體IgG和胃泌素-17(G-17)等血清學(xué)標(biāo)志有可能在癌前病變胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中扮演重要角色[38]。