趙錦涵， 常 江， 釧莉雪， 楊曉玲， 莊 琳

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)疾病譜廣泛，從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，甚至進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD逐漸成為全球慢性肝病最常見的原因，據(jù)報(bào)道，NAFLD全球患病率高達(dá)25%[2]，亞太地區(qū)NAFLD的患病率為9%～40%，與西方國家(20%～30%)大致相似[3]。然而，人們對其潛在的威脅知之甚少。NAFLD的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不僅僅限于進(jìn)展期肝病，還包括很多肝外并發(fā)癥，近年來的研究調(diào)查顯示，NAFLD不僅是肝移植的第二指征，也是肝腎聯(lián)合移植最快速增長的指征[4]。越來越多的研究也報(bào)道了NAFLD與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)之間存在著強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。CKD是腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常的慢性疾病，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率持續(xù)降低和(或)尿蛋白排泄率增加。基于其高患病率、高死亡率及高醫(yī)療負(fù)擔(dān)等特征，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，CKD都是其主要的公共衛(wèi)生問題之一[5]，這使得研究者們迫切希望找到CKD的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素并加以干預(yù)。

1 NAFLD與CKD關(guān)系的研究現(xiàn)狀

1.1 NAFLD的存在增加CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究近年來，國內(nèi)外越來越多的研究顯示，NAFLD與CKD之間可能存在聯(lián)系。CHANG等[6]對8 329例非糖尿病非高血壓且腎功能正常的韓國NAFLD患者隨訪3.2年后觀察到324例患者在隨訪期間發(fā)展為CKD，NAFLD是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(aHR=1.33，95%CI：1.07～1.64)。TARGHER等[7]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中對1 760例合并2型糖尿病但腎功能正常的意大利NAFLD患者隨訪6.5年后仍發(fā)現(xiàn)NAFLD是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(aHR=1.49，95%CI：1.1～2.2)。他們緊接著對合并1型糖尿病但腎功能正常的261例意大利NAFLD患者隨訪5.2年后仍發(fā)現(xiàn)NAFLD是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(aHR=1.85，95%CI：1.03～3.3)[8]。HUH等[9]利用脂肪肝指數(shù)(fatty liver index，F(xiàn)LI)診斷NAFLD，并與CKD的關(guān)系進(jìn)行研究后得出結(jié)論，F(xiàn)LI≥60是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(aHR=1.46，95%CI：1.19～1.79)。國內(nèi)也有不少針對NAFLD與CKD關(guān)系的研究成果。馬艷紅[10]對856例體檢人群進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，伴NAFLD(超聲診斷)的患病率高于不伴NAFLD的患者(28.8%vs17.5%，P<0.0001)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腎臟功能受損與NAFLD仍顯示相關(guān)(OR=2.85，95%CI：1.93～4.21，P=0.000)。孫長貴等[11]研究表明，NAFLD患者出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率下降的情況。劉向陽等[12]將300例2型糖尿病患者分為合并NAFLD組和未合并NAFLD組后發(fā)現(xiàn)NAFLD是T2DM患者發(fā)生CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.032，95%CI：1.012～1.052)。申振偉等[13]對10 775人開展的回顧性隊(duì)列研究顯示，調(diào)整多種已知的CKD危險(xiǎn)因素后，NAFLD與CKD發(fā)病的關(guān)系差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明NAFLD是CKD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近另一項(xiàng)研究[14]測量了62例CKD Ⅲ期和Ⅳ期患者的受控衰減參數(shù)(CAP)評(píng)分后得出結(jié)論，53例患者的NAFLD與肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度和血清肌酐之間呈正相關(guān)，與腎功能呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。

1.2 NAFLD纖維化嚴(yán)重程度與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究許多研究表明，NAFLD患者肝臟纖維化嚴(yán)重程度與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。MUSSO等[15]的薈萃分析報(bào)道，NAFLD的纖維化程度與CKD患病率和嚴(yán)重程度的增加獨(dú)立相關(guān)，NASH與單純性脂肪變性患者相比，CKD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.53倍(95%CI：1.58～4.05)，進(jìn)展期纖維化與非進(jìn)展期相比，CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了5.20倍(95%CI：3.14～8.61)。一些使用肝活檢診斷NAFLD的小型病例對照研究也表明，NAFLD的組織學(xué)嚴(yán)重程度(主要是纖維化分期)與腎功能下降或異常之間存在顯著關(guān)系[16]。MORSE等[17]首次分析了超聲診斷的NAFLD中評(píng)估肝臟纖維化程度的無創(chuàng)血清學(xué)標(biāo)志物與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)高FIB-4指數(shù)預(yù)示的進(jìn)展期肝纖維化與CKD患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且FIB-4在識(shí)別NAFLD中的CKD患者最有效。在一項(xiàng)針對合并2型糖尿病的NAFLD患者的大型隊(duì)列研究中，YEUNG等[18]證明,NAFLD相關(guān)的顯著纖維化(≥F2)是白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但僅在腎小球?yàn)V過率≥60 ml/min/1.73 m2的患者中有預(yù)測意義，有趣的是，這項(xiàng)研究還證實(shí)了肝纖維化和白蛋白尿之間的定量關(guān)系，肝臟硬度值(LSM)最高的患者(LSM≥11 kPa)CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高(OR=1.53，95%CI：1.07～2.20，P=0.021)。在另一縱向研究中也發(fā)現(xiàn)了纖維化階段和CKD之間的相同定量關(guān)系[19]。

MANTOVANI等[20]為量化NAFLD與CKD的關(guān)系對96 595人進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，這項(xiàng)迄今為止最大和最新的薈萃分析顯示，通過生化學(xué)指標(biāo)，F(xiàn)LI或超聲診斷的NAFLD中CKD發(fā)生的長期風(fēng)險(xiǎn)增加近40%。NAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無NAFLD的患者(HR=1.37，95%CI：1.20～1.53)。根據(jù)超聲檢查和非侵襲性纖維化標(biāo)志物診斷的更嚴(yán)重的NAFLD患者也更容易發(fā)生CKD事件(HR=1.50，95%CI：1.25～1.74)。SINN等[19]研究表明，進(jìn)展期肝纖維化(定義為肝纖維化評(píng)分≥-1.455)與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)(aHR=1.59，95%CI：1.31～1.93)。

可見在各項(xiàng)研究中，無論是超聲、生化指標(biāo)、無創(chuàng)纖維化評(píng)分還是彈性瞬時(shí)成像技術(shù)等診斷的NAFLD，其與CKD的顯著相關(guān)性都是一致的。綜合以上研究還發(fā)現(xiàn)，NAFLD與CKD的相關(guān)性在隨訪>5年和≤5年的研究中基本一致；合并糖尿病的NAFLD患者比非糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略有增加(HR=1.56，95%CI：1.07～2.05)；NAFLD與CKD事件之間的顯著關(guān)聯(lián)似乎亞洲人群(HR=1.40，95%CI：1.22～1.58)比歐洲人群略微增強(qiáng)(HR=1.29，95%CI：0.82～1.76)。

2 NAFLD及其嚴(yán)重程度與CKD相關(guān)的可能機(jī)制

尋找和探索將NAFLD與CKD的進(jìn)展聯(lián)系起來的證據(jù)和機(jī)制是目前新興的一大科學(xué)興趣領(lǐng)域。目前有以下幾種機(jī)制來解釋NAFLD及其纖維化程度與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高之間的聯(lián)系。

2.1 胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和炎癥關(guān)于NAFLD發(fā)病機(jī)制，占主導(dǎo)地位的經(jīng)典“2次打擊學(xué)說”首先便提到了IR。正常情況下，胰島素使游離脂肪發(fā)生酯化反應(yīng)并使甘油三酯儲(chǔ)存于脂肪組織中。IR時(shí)胰島素對激素敏感性脂肪酶的抑制作用減弱，進(jìn)而脂肪組織動(dòng)員，使得血清中游離脂肪酸濃度迅速升高[21]，肝臟無法迅速處理，大量脂肪便堆積在肝臟，而超過肝臟處理能力的多余脂肪反過來又促進(jìn)了IR，兩者互相干擾，形成惡性循環(huán)[22]。NAFLD與CKD的相關(guān)性可能與堆積的脂肪組織發(fā)生炎癥密切相關(guān)，部分研究表明IR也是CKD的致病因素之一，其中一項(xiàng)包括4 680例患者的調(diào)查研究顯示IR與腎小球?yàn)V過率下降有關(guān)[23]。既往研究提出，IR是肝臟纖維化的獨(dú)立預(yù)測因子之一，高纖維化的NAFLD中，JNK通路的激活又參與了IR的發(fā)生。具體機(jī)制為IR引起的高胰島素血癥可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血管內(nèi)皮收縮，同時(shí)導(dǎo)致鈉潴留和利尿鈉肽系統(tǒng)的下調(diào)，從而加劇腎臟血液動(dòng)力學(xué)障礙，促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展，這使得IR成為NAFLD和CKD之間有聯(lián)系的可能機(jī)制。

NASH中NF-κB通路的激活增加了導(dǎo)致全身性慢性炎癥的多種促炎因子(如纖溶酶原激活物抑制劑-1、白介素-6、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β等)的轉(zhuǎn)錄[24]，在纖維化程度更重的NAFLD中產(chǎn)生的肝內(nèi)細(xì)胞因子也在肝外并發(fā)癥如心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和CKD的發(fā)展中產(chǎn)生作用，從而導(dǎo)致腎損傷。一項(xiàng)針對T2DM患者的研究[25]表明，由慢性乙型肝炎病毒感染引起的持續(xù)肝臟炎癥與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這表明肝臟炎癥的存在是CKD風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)鍵因素。這為以肝臟炎癥解釋NAFLD和CKD之間的聯(lián)系提供了證據(jù)支持。

2.2 氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)經(jīng)典“2次打擊學(xué)說”中第二次打擊以線粒體為中心，機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化作用失衡，氧化占優(yōu)勢后產(chǎn)生OS，繼而出現(xiàn)中性粒細(xì)胞增多浸潤，蛋白酶分泌增加并生成大量氧化中間產(chǎn)物——活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS最終又會(huì)加重線粒體損傷。關(guān)鍵是活性氧的增加也可以導(dǎo)致腎小球損傷[26]。VAZIRI等[27]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，患CKD的小鼠和未患CKD小鼠相比有促炎癥因子和活性氧分子的激活和明顯上調(diào)，在改善炎癥和OS后腎損傷和腎功能得到改善?？梢?，在NAFLD發(fā)病中起關(guān)鍵作用的OS也是CKD的發(fā)病機(jī)制。

2.3 肥胖、脂聯(lián)素、胎球蛋白A據(jù)調(diào)查，約75%的NAFLD患者為肥胖患者[28]，肥胖也是部分CKD的發(fā)病原因。肥胖患者中脂聯(lián)素和胎球蛋白可能是連接NAFLD和CKD的重要介質(zhì)。胎球蛋白A是一種肝臟分泌的非膠原蛋白，胎球蛋白A水平增高與IR密切相關(guān)，繼而與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。胎球蛋白A可通過抑制mRNA轉(zhuǎn)錄降低脂聯(lián)素水平[29]。脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)，具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。NAFLD患者通常有低脂聯(lián)素血癥。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平與肝活檢證實(shí)的NAFLD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且與其他重要的混雜因素?zé)o關(guān)[30]，XU等[31]給小鼠喂食高脂和高乙醇含量的食物后，血清脂聯(lián)素水平下降，再次給予重組脂聯(lián)素后脂肪變性及炎癥程度得以改善，其他研究也表明脂聯(lián)素可以改善胰島素敏感性并減輕炎癥介質(zhì)對血管內(nèi)皮的損傷。同時(shí)SHARMA等[29]的研究觀察到脂聯(lián)素表達(dá)失效的小鼠中出現(xiàn)腎小球足細(xì)胞融合及蛋白尿現(xiàn)象，而使用脂聯(lián)素治療后蛋白尿和足細(xì)胞結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。降低血漿脂聯(lián)素水平可降低能量傳感器5′-AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化，從而刺激肝細(xì)胞和足細(xì)胞中的促炎和促纖維化機(jī)制，最終導(dǎo)致肝臟和腎臟損傷?？傊?，NAFLD患者中胎球蛋白A水平升高和脂聯(lián)素水平降低參與了CKD的發(fā)生、發(fā)展。

2.4 促動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常及高凝狀態(tài)NAFLD可致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常，其特征通常是低密度脂蛋白數(shù)量和血漿甘油三酯濃度增加，高密度脂蛋白水平降低。血漿中高三酰甘油水平可導(dǎo)致腎小球細(xì)胞結(jié)合或攝取富含三酰甘油的極低密度脂蛋白增多，使得腎臟堆積的脂肪酸增多，從而對腎足細(xì)胞的損傷更為嚴(yán)重，甚至引起細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腎小球硬化[32]。由于致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此也存在腎內(nèi)皮功能障礙和腎血管損傷的可能性。內(nèi)皮細(xì)胞的激活通常與慢性全身性炎癥、活性氧水平增加和凝血途徑活性增加有關(guān)。

2.5 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的激活RAS在調(diào)節(jié)腎臟及心血管等系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，既往認(rèn)為腎素由腎臟生成，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)除循環(huán)RAS外，許多臟器和組織都存在RAS，如活化的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)高表達(dá)肝臟局部RAS。其在各種病理生理刺激下做出反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、ROS生成、激素分泌及肝臟炎癥和纖維化等[21]。肝損傷激活在促進(jìn)肝臟炎癥和肝細(xì)胞外基質(zhì)沉積中發(fā)揮作用的RAS中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1受體和血管緊張素Ⅱ的1型受體[33]。AT1受體的作用包括：腎小球過濾、鈉的重吸收和腎素的釋放，還可調(diào)節(jié)腎的血流動(dòng)力學(xué)。腎臟局部RAS活化使AT1激活，引起腎小球硬化及系膜細(xì)胞肥大；同時(shí)表達(dá)于腎間質(zhì)的成纖維細(xì)胞，刺激間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生膠原Ⅲ，導(dǎo)致慢性腎臟病的病理改變[34]。

2.6 腸道微生態(tài)失調(diào)及其他可能因素腸道生態(tài)失調(diào)是指正常的腸道微生物群的擾動(dòng)使腸道生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生定性和定量的變化。生態(tài)失調(diào)可能通過多種復(fù)雜的機(jī)制影響NAFLD和CKD。在NAFLD中，大量的擬桿菌屬物種與NASH獨(dú)立相關(guān)，而Ruminococcus物種(瘤胃球菌屬)則與顯著的肝纖維化相關(guān)[35]。在CKD中也發(fā)現(xiàn)了腸道生態(tài)失衡，且CKD組患者的腸道微生物中常出現(xiàn)較低水平的雙歧桿菌科和乳桿菌科及較高水平的腸桿菌科[36]。腸道生態(tài)失衡還經(jīng)常與內(nèi)毒素革蘭氏陰性細(xì)菌(lipopolysaccharide, LPS)的產(chǎn)量增加有關(guān)，LPS可以促進(jìn)肝臟內(nèi)的炎癥，且由此導(dǎo)致的全身性炎癥可能導(dǎo)致CKD風(fēng)險(xiǎn)增加。

腸道微生物群也分別從膽堿、苯丙氨酸和色氨酸等營養(yǎng)物質(zhì)中產(chǎn)生三甲胺，對甲酚和吲哚等分子，通過氧化或硫酸化進(jìn)一步在肝臟中代謝產(chǎn)生如三甲胺-N-氧化物(TMAO)，對甲酚硫酸鹽和吲哚硫酸鹽等帶有離子電荷的水溶性分子。由近端小管清除的吲哚硫酸鹽與NF-κB活化有關(guān)，且是促炎性的，并且可能對腎臟有毒，因?yàn)樗黾恿四I小管間質(zhì)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[37]。TMAO已被證明是一種在尿液中排泄并具有潛在毒性的分子，它還可通過上調(diào)致動(dòng)脈粥樣硬化巨噬細(xì)胞清道夫受體和泡沫細(xì)胞的形成來誘導(dǎo)肝臟氧化損傷和動(dòng)脈粥樣硬化[38]。全身TMAO水平升高也可能對腎臟產(chǎn)生不利影響，抑制TMAO產(chǎn)生可能有益于腎臟和脈管系統(tǒng)[39]。血漿TMAO水平升高，并與CKD患者較差的長期生存結(jié)果相關(guān)。在動(dòng)物研究中，增加TMAO循環(huán)水平的飲食可能導(dǎo)致進(jìn)行性腎纖維化和功能障礙[40]。總之，肝臟脂肪變性可以改變腸屏障功能和微生物群組成，使尿毒癥毒性代謝產(chǎn)物累積，造成腎臟損傷。除此之外，營養(yǎng)條件誘發(fā)的果糖飲食過量和維生素D缺乏等其他原因也可導(dǎo)致NAFLD和CKD。

3 問題與展望

綜上所述，越來越多的研究表明NAFLD與CKD密切相關(guān)，且NAFLD纖維化嚴(yán)重程度與CKD關(guān)聯(lián)的研究也在大量進(jìn)行中。實(shí)際上兩者共享很多相互聯(lián)系的病理生理機(jī)制。IR、OS、促炎、促纖維化、促凝血途徑的激活及RAS系統(tǒng)的活化、腸道微生態(tài)失調(diào)等可能是將NAFLD中較高程度的纖維化與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高聯(lián)系起來的合理解釋。然而，我們目前對NAFLD和CKD的確切真實(shí)關(guān)系認(rèn)識(shí)仍然不足。例如，尚不清楚哪種纖維化嚴(yán)重程度的NAFLD與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；尚不清楚肝纖維化的嚴(yán)重程度是否與腎臟的組織學(xué)嚴(yán)重程度相關(guān)；尚不清楚NAFLD與CKD是否存在直接的因果關(guān)系。未來需要我們進(jìn)行包括更多患者、更長隨訪時(shí)間和包括NAFLD及CKD組織學(xué)證據(jù)的前瞻性隊(duì)列研究，以深入探索NAFLD和CKD之間的真實(shí)關(guān)系。

目前人們對NAFLD和CKD的關(guān)聯(lián)知之甚少，警覺性也很低，迄今為止暫無針對CKD患者進(jìn)行NAFLD篩查，或是對NAFLD患者評(píng)估其患CKD的風(fēng)險(xiǎn)并警惕腎損傷的具體建議。本文旨在闡明NAFLD與CKD關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制，為下一步從共同機(jī)制上探尋同時(shí)治療這兩種疾病的治療方案提供新思路，并為醫(yī)務(wù)人員和相關(guān)患者敲醒警鐘，早期改善NAFLD和CKD發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，防患于未然。