談楚凱， 孫 超

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，上海 200092； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，不僅可進(jìn)展為肝硬化和肝癌，還與代謝綜合征、2型糖尿病、心腦血管疾病及結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。其疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，非肥胖NAFLD患者日益增多且受到重視。研究發(fā)現(xiàn),這類患者同樣存在代謝紊亂，如胰島素抵抗和高脂血癥[1-2]。遺傳易感、胰島素抵抗、代謝紊亂、內(nèi)臟肥胖等均在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。其治療標(biāo)準(zhǔn)的推薦意見目前尚無定論，生活方式的改善對(duì)于內(nèi)臟肥胖的人群有一定效果。

1 流行病學(xué)

對(duì)于超重和肥胖的界定，亞洲和歐洲略有不同。研究顯示，亞洲人群肥胖的發(fā)生率較歐洲高，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)相對(duì)低的人群就易發(fā)生糖尿病、高脂血癥和高血壓。因此，目前國(guó)際上界定瘦型NAFLD患者BMI的截?cái)嘀禐锽MI<23 kg/m2(亞洲人群)和<25 kg/m2(非亞洲人群)；非肥胖NAFLD患者BMI的截?cái)嘀禐锽MI<25 kg/m2(亞洲人群)和<30 kg/m2(非亞洲人群)[3]。

亞太NAFLD指南中提到亞太地區(qū)BMI正常的非肥胖人群NAFLD患病率約25%，且某些患者同樣存在胰島素抵抗[4]。歐洲人群調(diào)查顯示，非肥胖人群NAFLD患病率約7%，且以年輕人多見，多數(shù)患者具有正常的肝酶，但這些患者仍有向NASH和肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)非肥胖人群NAFLD的患病率亦達(dá)到10%以上，其特點(diǎn)是通常有近期體質(zhì)量和腰圍增加的病史，并可存在代謝綜合征和肌少癥。

美國(guó)研究顯示，根據(jù)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，在11 613名健康人群中，NAFLD的總患病率為18.8%，NAFLD在非肥胖人群中的患病率為9.67%，而在肥胖人群中的患病率為28.8%[5]。韓國(guó)一項(xiàng)接近3萬人的調(diào)查顯示，非肥胖人群NAFLD患病率為12.6%，而肥胖人群為50.1%[6]。另一項(xiàng)韓國(guó)5 878例非肥胖非糖尿患者群研究顯示，經(jīng)超聲確診的NAFLD患病率高達(dá)27.4%，其中13.6%的患者存在胰島素抵抗[7]。目前多數(shù)NAFLD的診斷是基于超聲檢測(cè)，但超聲檢查對(duì)于輕度NAFLD敏感性低，往往低估了NAFLD的真實(shí)患病率。香港一項(xiàng)研究中，當(dāng)應(yīng)用磁共振波譜分析確診NAFLD，非肥胖人群NAFLD的患病率達(dá)19.3%[8]。經(jīng)肝活檢診斷非肥胖人群NAFLD的患病率為23.5%，其中NASH占43.5%，且49個(gè)月隨訪后發(fā)現(xiàn)此類患者肝病進(jìn)展慢，預(yù)后較好[1]。此外，基于我們課題組對(duì)這類特殊人群的研究，從2014年至2016年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院非嗜酒體檢人群2 456例中，NAFLD總患病率為39.4%，其中肥胖人群NAFLD患病率為58.9%，非肥胖人群NAFLD患病率為26.8%。研究發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯和低腎小球?yàn)V過率可能是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

2 危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳易感性多項(xiàng)研究表明，Patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)、跨膜蛋白6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2)、載脂蛋白3(apolipoprotein 3，APOC3)、膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)與非肥胖人群NAFLD的發(fā)病均有密切關(guān)系[2，8-11]。其中，PNPLA3 rs738409 GG基因型研究最多。此基因型不僅與肝細(xì)胞脂肪變和小葉內(nèi)炎癥有關(guān)[2]，而且此類患者更易進(jìn)展到NASH、肝纖維化和肝癌。其機(jī)制可能與其影響肝細(xì)胞脂肪分解、極低密度脂蛋白的分泌和視黃醇代謝有關(guān)。

2.2 胰島素抵抗與代謝紊亂眾所周知，胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖NAFLD患者更易發(fā)生胰島素抵抗，且獨(dú)立于其他的代謝組分[5]。與健康對(duì)照者相比，非肥胖NAFLD患者具有相似的空腹胰島素水平，但空腹血糖受損更常見[9]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，非肥胖NAFLD患者的血脂異常在普通人群中的患病率為10%～37%[11]，推測(cè)高甘油三酯血癥可能是胰島素抵抗的促發(fā)因素。韓國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯血癥和體質(zhì)量變化與NAFLD的進(jìn)展程度相關(guān)[12]。氧化低密度脂蛋白具有強(qiáng)大的免疫作用，可引起氧化應(yīng)激和產(chǎn)生很多抗體，其抗體與高密度脂蛋白的比值與肝細(xì)胞氣球樣變、NASH和肝纖維化進(jìn)展的程度相關(guān)[13]。此外高血糖或高膽固醇可激活轉(zhuǎn)錄因子SREBP，促進(jìn)脂肪合成和累積，從而促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變[14]。

2.3 內(nèi)臟肥胖內(nèi)臟肥胖可能在非肥胖NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。內(nèi)臟脂肪沉積可引起肝細(xì)胞的脂毒性和氧化應(yīng)激，釋放的炎癥細(xì)胞因子和脂肪因子，可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥損傷和纖維化。有研究表明，BMI正常人群體質(zhì)量增加2～10 kg，多數(shù)是由于內(nèi)臟脂肪的增加，從而出現(xiàn)肝脂肪變性[14]。腰圍和頸圍常作為衡量?jī)?nèi)臟肥胖的指標(biāo)。亞洲研究發(fā)現(xiàn)，與皮下脂肪和BMI相比，內(nèi)臟脂肪水平高的亞洲非肥胖健康者更易患NAFLD[15]。中國(guó)男性非肥胖人群研究發(fā)現(xiàn)，頸圍的增加與NAFLD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[16]。值得注意的是，腰圍測(cè)量并不能完全代表內(nèi)臟肥胖程度，因?yàn)檠鼑€包括腹壁的皮下脂肪。皮下脂肪可能對(duì)內(nèi)臟脂質(zhì)沉積起預(yù)防作用，可通過儲(chǔ)存多余的脂肪使健康者避免患NAFLD。新近發(fā)現(xiàn)，矢狀面腹徑測(cè)量，即腹部前后徑測(cè)量可能與內(nèi)臟肥胖有較強(qiáng)的相關(guān)性，尤其是在非肥胖人群中。

2.4 細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)在肥胖人群，體內(nèi)各種細(xì)胞因子或脂肪因子，如脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等表達(dá)發(fā)生變化，可降低胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪合成，并在脂肪組織內(nèi)形成促炎背景。非肥胖NAFLD患者與健康對(duì)照人群相比，脂聯(lián)素表達(dá)水平降低，而瘦素、白介素-6和腫瘤壞死因子-α兩組間無顯著性差異[9]。與肥胖者相比，脂聯(lián)素和瘦素表達(dá)相似且均在正常范圍內(nèi)[14]。

2.5 飲食因素非肥胖人群發(fā)生NAFLD與日常飲食習(xí)慣密切相關(guān)。與健康人群相比，非肥胖NAFLD患者攝入更多的含糖飲料，促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變和代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生[17]。同樣，高膽固醇的攝入亦增加非肥胖人群NAFLD的發(fā)病率，膽固醇可促進(jìn)活性氧生成、脂質(zhì)過氧化和肝細(xì)胞凋亡[18]。

3 診斷與評(píng)估

對(duì)于非肥胖人群NAFLD的診斷是利用影像學(xué)或肝活檢明確脂肪肝，同時(shí)排除酒精濫用、病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤梢詫?dǎo)致肝脂肪變的其他病因，即可診斷。與肥胖人群略有不同，BMI不能作為評(píng)估的主要指標(biāo)，非肥胖人群需評(píng)估腰圍或腰圍/身高比值，這樣可粗略估計(jì)是否存在內(nèi)臟肥胖。研究[15]發(fā)現(xiàn)，腰圍與血轉(zhuǎn)氨酶升高水平具有較強(qiáng)的一致性。鑒于非肥胖NAFLD患者同樣存在胰島素抵抗和代謝紊亂，還需對(duì)其代謝相關(guān)組分如空腹血糖、血脂、胰島素、糖化血紅蛋白進(jìn)行檢測(cè)，篩查和評(píng)估糖尿病、高脂血癥、高血壓等代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素的程度。影像學(xué)診斷仍首選超聲，超聲是最為廣泛應(yīng)用且價(jià)廉的檢查，但超聲檢查敏感性低。磁共振波譜分析和質(zhì)子密度脂肪含量測(cè)定能夠檢出5%以上的肝脂肪變，在評(píng)估肝臟脂肪變方面與肝組織學(xué)脂肪變程度趨勢(shì)一致性較好，但花費(fèi)高且難以普及。FibroScan瞬時(shí)彈性記錄儀已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，其通過振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)可同時(shí)測(cè)定受控衰減參數(shù)和肝臟彈性值檢測(cè)肝脂肪變和纖維化程度，具有無創(chuàng)、定量、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于區(qū)分不同程度肝脂肪變的診斷閾值尚待明確。

當(dāng)然，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是通過肝活檢證實(shí)。肝活檢可綜合評(píng)估肝臟炎癥損傷和纖維化，全面和精確地評(píng)估患者肝病的不良結(jié)局。印度人群研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖人群相比，非肥胖NAFLD患者的NASH患病率無明顯差異，但肝組織NAFLD活動(dòng)性評(píng)分較低，肝纖維化的比例明顯降低[19]。香港一項(xiàng)研究隨訪非肥胖NAFLD患者49個(gè)月，發(fā)現(xiàn)這類患者血甘油三酯水平與NAFLD活動(dòng)性評(píng)分一致，且很少進(jìn)展到肝纖維化[1]。但也有部分研究顯示，非肥胖與肥胖NAFLD患者組織學(xué)無明顯差異[14]。有關(guān)非肥胖人群NAFLD的病理學(xué)特征仍需大樣本肝活檢資料才能得出確切結(jié)論。

4 治療策略

改變不良生活方式、控制體質(zhì)量是治療NAFLD及其合并癥最重要的治療措施。目前，暫無可靠的數(shù)據(jù)證明改變生活方式對(duì)非肥胖NAFLD患者治療的有效性。但減重對(duì)伴內(nèi)臟肥胖的非肥胖NAFLD患者仍有幫助。特別是限制高糖、高熱量食品的攝入和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉可改善胰島素抵抗和減少內(nèi)臟脂肪沉積。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)上千例非肥胖NAFLD患者進(jìn)行了飲食調(diào)整和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，觀察其對(duì)肝脂肪變程度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改變生活方式后，患者體質(zhì)量減輕，血膽固醇水平下降，肝活檢組織學(xué)肝脂肪變明顯改善[20]。在一項(xiàng)縱向研究中發(fā)現(xiàn)，減重可促使非肥胖NAFLD患者脂肪肝改善和逆轉(zhuǎn)[12]。

對(duì)于NAFLD的藥物輔助治療，可根據(jù)患者的病情和NAFLD的程度選用抗炎保肝藥和改善代謝的藥物。例如，我國(guó)指南推薦NASH特別是合并顯著肝纖維化患者建議選擇保肝藥物治療。根據(jù)肝臟損傷程度最好選擇1種保肝藥物，療程需要1年以上。二甲雙胍可改善胰島素抵抗、降低血糖和輔助減肥，建議用于NAFLD患者糖尿病的預(yù)防和治療。當(dāng)血清甘油三酯>5.6 mmol/L，可啟動(dòng)貝特類藥物降甘油三酯治療。他汀可安全用于NAFLD患者降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。但這些藥物在非肥胖NAFLD患者中的研究甚少。研究顯示，利拉魯肽(人胰高糖素樣肽-1類似物)能改善非肥胖NAFLD患者肝脂肪變程度和NASH，可能對(duì)這類人群治療有效，但其安全性和對(duì)預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)[21]。此外，期望將來有更多關(guān)于胰島素增敏劑、抗氧化劑、降血脂藥、肝細(xì)胞保護(hù)劑等在非肥胖NAFLD患者中的研究，為其治療提供充分的依據(jù)。

5 預(yù)后

NAFLD患者起病隱匿且肝病進(jìn)展緩慢，預(yù)后主要取決于肝活檢組織學(xué)損傷的程度及其伴隨的基礎(chǔ)疾病。與肥胖者相比，非肥胖NAFLD患者進(jìn)展肝纖維化相對(duì)緩慢，且肝癌或肝功能衰竭的發(fā)病率和死亡率明顯降低[1]。研究表明，隨訪發(fā)現(xiàn)非肥胖NAFLD患者在若干年后同樣有發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，可出現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊[22]。雖然其高血壓、高血脂、糖尿病和代謝綜合征的發(fā)病率相對(duì)較低，但非肥胖人群NAFLD的嚴(yán)重程度與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其確切關(guān)系尚不明確。

總之，非肥胖人群NAFLD的研究方興未艾，對(duì)其危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制和診療方案方面仍需深入研究。在臨床工作中，對(duì)BMI正常的人群仍需警惕NAFLD的存在，對(duì)疑似病例需進(jìn)行相關(guān)檢查以明確或除外。對(duì)于這類人群的治療和預(yù)防，飲食和運(yùn)動(dòng)療法同樣適用。有關(guān)輔助藥物對(duì)非肥胖NAFLD患者的有效性有待進(jìn)一步的研究以明確。