倪 宇， 徐洪雨

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001

由于生活方式和環(huán)境因素在影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)方面的重要作用，據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，30%～50%的癌癥是可以預(yù)防的?；冀Y(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡和暴露于包括生活方式在內(nèi)的危險(xiǎn)因素而增加。CRC是最可預(yù)防的癌癥之一，在很多地區(qū)，現(xiàn)在已經(jīng)增加了CRC的篩查。然而，肥胖人群所占比例增加將會(huì)抵消CRC篩查帶來(lái)的益處。

1 肥胖與CRC的發(fā)病機(jī)制

肥胖是至少13個(gè)癌癥類型/部位[1]的危險(xiǎn)因素，這一事實(shí)表明，可能有共同的機(jī)制促使肥胖導(dǎo)致基因組損傷的積累，降低DNA修復(fù)的效率和/或增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)表明，性激素代謝的改變和慢性炎癥在調(diào)節(jié)肥胖和癌癥之間的聯(lián)系中起著重要的作用。有少量的證據(jù)表明，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)的異常也起一定作用[1]。在達(dá)爾文式的生存和生長(zhǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，全身代謝失調(diào)、促炎細(xì)胞因子和脂肪因子的結(jié)合可能有助于減少癌細(xì)胞凋亡和增加癌細(xì)胞的增殖[2]。

眾所周知，腸道內(nèi)的慢性炎癥部位與更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，例如，慢性幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃癌，炎癥性腸病導(dǎo)致CRC[3]。炎癥的促腫瘤作用似乎是由于炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的促增殖作用，這些細(xì)胞因子增強(qiáng)了炎癥相關(guān)活性氧和氮物種所致的基因組損傷，使其無(wú)法完全修復(fù)[4]。此外，有證據(jù)表明，肥胖與表觀遺傳失調(diào)和基因表達(dá)改變有關(guān)[5]，這可能是CRC表觀遺傳缺陷的原因之一[6]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物的代謝失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致CRC[7-8]。關(guān)于肥胖特異性的微生物群，肥胖人群較偏瘦人群存在更多的F桿菌[9]，且F桿菌被認(rèn)為與CRC的發(fā)生有關(guān)[10-11]。F桿菌通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)激活β-catenin信號(hào)，信號(hào)級(jí)聯(lián)涉及的Toll樣受體4、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶也推薦成為結(jié)腸癌的治療靶點(diǎn)[12]。但考慮到飲食因素在調(diào)節(jié)腸道微生物組成和活動(dòng)方面的關(guān)鍵作用，這是一種直接的還是間接的影響尚不清楚。

肥胖與觀察到的慢性低水平全身炎癥有關(guān)，例如，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和其他促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-ɑ的濃度升高，這些細(xì)胞以脂肪細(xì)胞填充三酰甘油的方式產(chǎn)生更多的CRP和其他促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6)[2]。BMI和CRP升高之間的聯(lián)系在女性中比在男性中更強(qiáng)，在北美/歐洲人中比在亞洲人中更強(qiáng)[13]。在對(duì)瑞典征軍青少年的隨訪分析中，在基線時(shí)較高的紅細(xì)胞沉降率與35年后患CRC風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。當(dāng)基線上有疾病的年輕人被排除在分析之外時(shí)，這種正相關(guān)的關(guān)系仍然存在。這與慢性炎癥導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的假設(shè)一致。

2 肥胖與CRC

強(qiáng)有力的證據(jù)表明肥胖增加了CRC的患病風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。對(duì)涉及700多萬(wàn)人和93 812例CRC患者的56項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，證實(shí)在前瞻性和回顧性研究中，較高的BMI與增加CRC患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[14]。在這一分析中，BMI每增加5個(gè)單位(kg/m2)，患CRC風(fēng)險(xiǎn)就增加18%。這種與肥胖的關(guān)系在結(jié)腸癌中比直腸癌更強(qiáng)，對(duì)男性來(lái)說(shuō)比對(duì)女性更強(qiáng)。成人任何階段的肥胖都是CRC的一個(gè)危險(xiǎn)因素。例如，在瑞典應(yīng)征入伍的士兵中，年齡16～20歲BMI較高的人在35年后患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。此外，在一項(xiàng)對(duì)7項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析中，包括18 668例男性和24 751例女性(平均年齡分別為62歲和63歲)，所有的肥胖指標(biāo)(包括BMI、腰圍、臀圍和腰臀比)均顯示與這些老年人患CRC風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[17]。此外，一項(xiàng)前瞻性研究數(shù)據(jù)的Meta分析表明，成年后體質(zhì)量增加與男性CRC風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[18]。以婦女為重點(diǎn)的研究很少，體質(zhì)量增加對(duì)CRC患病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生特定性別影響的可能性仍不明確。雖然有證據(jù)表明超重是導(dǎo)致CRC的一個(gè)原因[19-20]，但據(jù)報(bào)道肥胖對(duì)CRC特異性存活的影響在不同的研究中不同。

3 肥胖與結(jié)直腸腺瘤

脂肪增多是結(jié)直腸腺瘤的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[21]，肥胖會(huì)增加男性和女性結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在男性中風(fēng)險(xiǎn)更大[22-23]。在不同種族[22]、肥胖但代謝正常[23]的個(gè)體中已經(jīng)觀察到了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增加。大多數(shù)研究應(yīng)用BMI證實(shí)了這種關(guān)聯(lián)。其他一些觀察性研究利用腰臀比檢驗(yàn)了這種關(guān)系。在這些研究的薈萃分析中已經(jīng)報(bào)道了類似的關(guān)聯(lián)[24]。利用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)對(duì)內(nèi)臟肥胖程度進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著內(nèi)臟脂肪的增加而升高[25]，但在土耳其對(duì)54例受試者和50名對(duì)照者進(jìn)行的一項(xiàng)小型研究中并未找到二者的關(guān)聯(lián)[26]。關(guān)于不同病理類型的腺瘤性息肉與BMI的關(guān)系，一項(xiàng)中國(guó)人群的研究表明二者之間無(wú)顯著相關(guān)性[27]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，不管使用哪種常用的肥胖指標(biāo)來(lái)定義肥胖，隨著體質(zhì)量的增加，患腺瘤風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越大。而腺瘤是腸道腫瘤的癌前病變。這表明身體肥胖的增加可能在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的早期起作用。特別是腹部脂肪(內(nèi)臟脂肪組織)與結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系，這表明內(nèi)臟器官周圍和內(nèi)部的脂肪積累可能介導(dǎo)觀察到的BMI和腰圍，與腺瘤和CRC呈正相關(guān)[28]。

4 預(yù)防

4.1 減肥與患CRC的風(fēng)險(xiǎn)與大量表明超重或肥胖與多種常見(jiàn)非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系的證據(jù)相比，尚缺乏有關(guān)肥胖患者體質(zhì)量減輕對(duì)肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率或死亡率有影響的數(shù)據(jù)。最近對(duì)54項(xiàng)基于生活方式的減肥干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，結(jié)果表明在中位試驗(yàn)時(shí)間為2年內(nèi)時(shí)全因死亡率顯著降低，對(duì)包括心血管疾病和癌癥在內(nèi)的具體死亡原因無(wú)影響[29]。

與行為干預(yù)相比，經(jīng)過(guò)肥胖癥(肥胖)手術(shù)使患者的體質(zhì)量下降幅度更大，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，許多反映健康的代謝指標(biāo)都有明顯的改善，10年后隨訪患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較低[30-31]。然而，減肥手術(shù)對(duì)患CRC風(fēng)險(xiǎn)的影響仍不清楚，且由于這種手術(shù)引起的腸道生理變化，不應(yīng)假定減肥手術(shù)對(duì)患癌風(fēng)險(xiǎn)的降低也同樣適用于CRC。例如，瑞典的一項(xiàng)觀察研究報(bào)道稱，行減肥手術(shù)后患CRC風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[32]，而最近一項(xiàng)對(duì)美國(guó)減肥手術(shù)患者的回顧性隊(duì)列研究報(bào)道顯示，平均隨訪3.5年患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低(P=0.04)。最近，ARAVANI等[33]使用了來(lái)自英格蘭超過(guò)100萬(wàn)肥胖人群的數(shù)據(jù)調(diào)查減肥手術(shù)與患CRC風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。在這些最初肥胖的患者中，近4萬(wàn)人接受了減肥手術(shù)，其中在隨訪期間有43例CRC病例，對(duì)CRC發(fā)病率無(wú)任何影響。目前的證據(jù)表明，常用的減肥手術(shù)不會(huì)增加患CRC的風(fēng)險(xiǎn)，可能降低風(fēng)險(xiǎn)。然而，鑒于研究相對(duì)較少，接受調(diào)查的CRC患者數(shù)量較少，這一結(jié)論仍不確定。

4.2 阿司匹林與患CRC的風(fēng)險(xiǎn)在結(jié)腸腺瘤/癌預(yù)防計(jì)劃中，招募了861例Lynch綜合征(Lynch syndrome，LS)患者，隨機(jī)分為阿司匹林(600 mg/d)組和(或)抗性淀粉(30 g/d)組，在平均隨訪55.7個(gè)月后，觀察到隨機(jī)服用阿司匹林的患者，尤其是服用非甾體抗炎藥(NSAID)至少2年的患者，患CRC和其他LS相關(guān)癌癥的發(fā)病率明顯降低[34]。服用抗炎藥≥2年的患者，患CRC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了約50%[20]。除了阿司匹林抑制炎癥后基因組損傷可能減少外[4]，有證據(jù)表明，阿司匹林可能對(duì)那些有DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者有效，因?yàn)樗麄儭斑x擇”了表現(xiàn)出更大微衛(wèi)星穩(wěn)定性的干細(xì)胞[21]。最近一項(xiàng)對(duì)初步預(yù)防試驗(yàn)數(shù)據(jù)的Meta分析表明，阿司匹林的劑量和體質(zhì)量可能對(duì)心血管疾病和癌癥均有重要的影響[35]。該分析表明，小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)可降低體質(zhì)量<70 kg參與者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)，而不能降低體質(zhì)量≥70 kg患CRC的風(fēng)險(xiǎn)。此外，更高劑量的阿司匹林(≥325 mg/d)可降低體質(zhì)量達(dá)80 kg患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)[35]。這些發(fā)現(xiàn)突出了在有效(和安全)劑量的阿司匹林預(yù)防肥胖者患CRC方面的證據(jù)差距。阿司匹林降低CRC風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)表明，炎癥可能是導(dǎo)致CRC發(fā)生的基因組損傷的重要驅(qū)動(dòng)因素，但這一推測(cè)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

總之，過(guò)度肥胖與增加CRC風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而且即使是在基因上容易患上這種疾病的LS患者中，風(fēng)險(xiǎn)增加明顯。肥胖相關(guān)炎癥引起的基因組損傷可能是結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，但其機(jī)制也可能包括改變胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1信號(hào)，從而使腫瘤細(xì)胞具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。炎癥作為肥胖效應(yīng)介質(zhì)的重要性得到了以下支持：持續(xù)暴露于NSAID(如阿司匹林)后的CRC風(fēng)險(xiǎn)下降，以及隨機(jī)服用阿司匹林的肥胖LS患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)降低。由于有關(guān)肥胖患者體質(zhì)量減輕對(duì)CRC風(fēng)險(xiǎn)有影響的現(xiàn)有證據(jù)有限，這應(yīng)該是未來(lái)研究的高度優(yōu)先事項(xiàng)。同時(shí)，為了減輕全球CRC的負(fù)擔(dān)，可采取有效的公共措施，減少肥胖癥的發(fā)展，督促肥胖的人減肥。這種干預(yù)措施可能會(huì)使所有階層的人口受益，包括那些由于家庭狀況(如LS)而面臨較高風(fēng)險(xiǎn)的人群。