蔣穎溢 黃曉銓 陳世耀

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科 復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心(200032)

Health Economics

胃癌是世界三大惡性腫瘤之一，盡管近年來胃癌發(fā)病率在發(fā)達國家有所下降，但在發(fā)展中國家仍呈上升趨勢。大量研究表明，幽門螺桿菌(Helico-bacterpylori, Hp)感染與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前，我國Hp現(xiàn)癥感染率約為50%[1]。從歐洲Maastricht共識到我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，相關(guān)共識越來越強調(diào)根除Hp預(yù)防胃癌的重要性[2-3]。盡管通過根除Hp預(yù)防胃癌是一項簡單易行的措施，但由于存在Hp耐藥率升高、根除率降低、再感染率升高等問題，是否所有人群都應(yīng)篩查Hp并進行根除、根除Hp是否具有成本效果優(yōu)勢，對根除Hp預(yù)防胃癌決策的影響存在爭議。

一、根除Hp預(yù)防胃癌的效果

胃癌的發(fā)生是遺傳、環(huán)境等多因素共同作用的結(jié)果。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，Hp感染是胃癌發(fā)生的危險因素之一。歐洲一項觀察性研究[4]調(diào)查了英國、德國、意大利、日本、美國等17個國家和地區(qū)共3 194人，發(fā)現(xiàn)Hp感染率與胃癌發(fā)病率呈顯著正相關(guān)，高Hp感染區(qū)亦為胃癌高發(fā)區(qū)。前瞻性研究顯示Hp陽性人群發(fā)生胃癌的風(fēng)險與陰性人群相比增加4～6倍[5]。1994年Hp已被世界衛(wèi)生組織(WHO)下屬國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)列為人類胃癌Ⅰ類致癌原。Hp感染可使慢性非萎縮性胃炎發(fā)展為慢性萎縮性胃炎，繼而經(jīng)腸化生、異型增生，最終發(fā)展至胃癌。近年一些研究還發(fā)現(xiàn)Hp可激活原癌基因c-Met、促進表皮生長因子受體(EGFR)表達，或抑制抑癌基因 Runx3、TFF1，從而激活Wnt/β-catenin信號通路，上調(diào)Nanog、Oct4基因表達，促進胃腺基底部干細胞活化，增加上皮細胞增殖，使胃癌發(fā)生風(fēng)險增高[6-7]。

歐洲Maastricht共識、我國Hp感染處理共識均強調(diào)了根除Hp作為胃癌一級預(yù)防措施的重要性，越來越多的證據(jù)也證明了根除Hp預(yù)防胃癌的效果。一項納入6個隨機對照臨床研究、共6 497例無癥狀Hp陽性個體的meta分析顯示，在3 294例接受Hp根除治療者中，共51例(1.6%)發(fā)生胃癌，而未接受根除治療的對照組胃癌發(fā)生率為2.4%(76/3 203)，根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低約1/3(RR=0.66, 95% CI: 0.46～0.95, I2=0)[8]。另一項納入8個隊列研究的meta分析提示，在12 899例成功根除Hp的個體中，119例(0.9%)在隨訪期間發(fā)生胃癌，而18 654例未根除者胃癌發(fā)生率為1.1%(208例)(RR=0.46, 95% CI: 0.32～0.66, I2=32.3%)[9]。一項納入24個Hp根除治療隨機對照臨床研究和隊列研究的meta分析顯示，在20 484 例接受Hp根除治療者中，253例發(fā)生胃癌，27 580例未根除者中462例發(fā)生胃癌，經(jīng)校正基線胃癌發(fā)生率，分析顯示根除治療組胃癌發(fā)生率顯著降低(RR=0.53, 95% CI: 0.44～0.64, I2=0)[10]?；谌鸬鋰覕?shù)據(jù)庫、以人群為基礎(chǔ)的隊列研究[11]發(fā)現(xiàn)，95 176例接受Hp根除治療的個體中，胃腺癌標(biāo)化發(fā)病比(standardized incidence ratios, SIRs)隨時間延長逐漸下降，隨訪1～3年、3～5年、5～7.5年的SIRs分別為8.65、2.02和0.31(95% CI: 6.37～11.46、1.25～3.09和0.11～0.67)。

然而Hp感染存在地區(qū)差異，不同地區(qū)的人群易感性不同、菌株毒力不同，根除獲益亦不相同。Hp感染高發(fā)區(qū)臺灣省馬祖地區(qū)開展的大規(guī)模Hp根除治療研究[12]對4 121名30歲以上居民以13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)篩查Hp感染情況，2 598例(63.0%)陽性者給予Hp根除治療并進行內(nèi)鏡檢查，隨訪4年后，根據(jù)內(nèi)鏡復(fù)查結(jié)果，胃黏膜萎縮發(fā)生率從59.9%(1 056/1 762)降至13.7%(115/841)(RR=0.228, 95% CI: 0.188～0.277,P<0.01)，腸化生發(fā)生率則無明顯變化(31.7%至38.9%)，胃癌5年平均發(fā)生率從40.3/100 000降至30.4/100 000(RR=0.753, 95% CI: 0.372～1.524)，但該研究仍需更長隨訪時間評估根除Hp與胃癌預(yù)防之間的聯(lián)系程度。胃癌高發(fā)區(qū)山東省臨朐縣進行的一項大型前瞻性隨機對照干預(yù)試驗隨訪8年時，1 130例接受Hp根除治療者中19例發(fā)生胃癌，1 128例安慰劑治療者中28例發(fā)生胃癌，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨訪15年時，Hp根除組和安慰劑組胃癌發(fā)生率分別為3.0%(34例)和4.6%(52例)(OR=0.61, 95% CI: 0.38～0.96,P=0.032)[13]。福建省長樂進行的一項前瞻性隨機對照臨床研究[14]納入1 630例無癥狀Hp陽性個體，平均隨訪7.5年后，Hp根除治療組817例中7例發(fā)生胃癌，安慰劑組813例中11例發(fā)生胃癌，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.33)；然而亞組分析顯示，在基線期無胃黏膜萎縮和(或)腸化生的個體中，治療組隨訪期末無一例發(fā)生胃癌，安慰劑組則有6例發(fā)生胃癌(P=0.02)，因此認為對于無癌前病變者，根除Hp可降低胃癌風(fēng)險，而對于已有癌前病變者，根除治療并不降低胃癌風(fēng)險。

但關(guān)于已有胃黏膜萎縮和(或)腸化生者根除Hp能否取得較好的胃癌預(yù)防效果仍存在爭議。一項納入12個臨床研究共2 658例患者的meta分析比較了根除Hp前后胃黏膜萎縮、腸化生的變化情況，萎縮加權(quán)平均差(weighted mean difference, WMD)在胃竇、胃體分別為0.12(95% CI: 0.00～0.23,P=0.06)和0.32(95% CI: 0.09～0.54,P=0.006)，腸化生WMD在胃竇、胃體分別為0.02(95% CI: -0.12～0.16,P=0.76)和-0.02(95% CI: -0.05～0.02,P=0.42)，提示根除Hp僅有利于改善胃體黏膜萎縮[15]。另一項納入8個隨機對照臨床研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，4 211例已有腸化生或異型增生者中，Hp根除治療組2.1%發(fā)生胃癌(44/2 115)，對照組胃癌發(fā)生率為2.4%(50/2 096)(RR=0.88, 95% CI: 0.59～1.31, I2=0,P=0.702)；而在2 662例無腸化生或異型增生者中，治療組與對照組胃癌發(fā)生率分別為0.1%(1/1 337)和0.8%(11/1 325)(RR=0.25, 95% CI: 0.08～0.81, I2=0)[16]。由此提示對于已有腸化生或異型增生者，根除Hp并不能降低胃癌發(fā)生風(fēng)險。韓國國家癌癥中心最近發(fā)表的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究[17]中，396例接受早期胃癌或高級別上皮內(nèi)瘤變內(nèi)鏡下切除患者納入ITT分析(Hp根除治療組194例，安慰劑組202例)，在5.9年的中位隨訪期內(nèi)，治療組和安慰劑組分別有14例(7.2%)和27例(13.4%)發(fā)生異時性胃癌 (HR=0.50, 95% CI: 0.26～0.94,P=0.03)。進一步對原有胃體小彎黏膜萎縮(310例)或腸化生(325例)者進行亞組分析，治療組69/135例萎縮程度改善，對照組僅30/175例萎縮程度改善(P<0.001, 95% CI: 3.01～8.48)；治療組55/139例腸化生程度改善，對照組僅34/186例腸化生程度改善(P<0.001, 95% CI: 1.77～4.85)。該研究結(jié)果表明，即使患者已有胃黏膜萎縮和(或)腸化生，Hp根除治療仍可減少胃癌發(fā)生。Leung等[18]的一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的個體接受Hp根除治療后胃癌發(fā)生風(fēng)險低于一般人群(SIR=0.82, 95% CI: 0.69～0.97,P=0.02)，在更年輕的個體中卻未觀察到類似結(jié)果。60歲以上年齡段人群大多已有胃黏膜萎縮，但接受根除治療后仍可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險，這也支持即使患者已有胃黏膜萎縮，根除Hp仍能減少胃癌發(fā)生的觀點。

二、篩查并根除Hp預(yù)防胃癌的成本-效果

目前Hp的篩查方法主要包括血清學(xué)Hp IgG檢測、13C-UBT、胃鏡活檢組織快速尿素酶試驗(RUT)、糞便Hp抗原(HpSA)檢測等。大部分研究提出以血清學(xué)方法篩查Hp發(fā)現(xiàn)胃癌高危人群最具成本效果優(yōu)勢，分析發(fā)現(xiàn)對50歲人群行Hp篩查，并予陽性者根除Hp，減少胃癌發(fā)生每增加1個生命年需花費25 000～50 000美元[19]。一項研究[20]使用Markov模型模擬對全新西蘭25～69歲人群進行Hp血清學(xué)篩查，增量成本為1.96億美元(95% UI: 1.82～2.11)，健康獲益為14 200質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs, 95% UI: 5 100～26 300)，每增加1 QALY需16 500美元(7 600～38 400美元)，可使未來胃癌發(fā)生減少17%(6%～29%)。血清學(xué)Hp IgG檢測屬于非侵入性檢查，不受應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗菌藥物等因素影響，敏感性、特異性均較好，但不能診斷Hp現(xiàn)癥感染，也不能判斷根除治療效果。13C-UBT也屬于非侵入性檢查，敏感性和特異性均在95%左右，可用于判斷Hp根除治療效果，臨床應(yīng)用廣泛，但易受PPI、抗菌藥物應(yīng)用的影響[21]。在英國的Leeds隨機對照雙盲臨床研究[22]中，8 407例行13C-UBT 篩查者中2 329例結(jié)果陽性，陽性患者隨機進入Hp根除治療組和安慰劑組，隨訪2年發(fā)現(xiàn)治療組因腹部不適等癥狀減少，相關(guān)就診和藥物費用減少，每人可節(jié)省11.42英鎊，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(95% CI: 30.04～-7.19,P=0.23)。應(yīng)用上述數(shù)據(jù)以Markov模型模擬100萬例45歲人群的Hp篩查和根除，可節(jié)省超過600萬英鎊并獲益1 300 個生命年。胃鏡活檢組織RUT敏感性和特異性均較好，活檢標(biāo)本便于病理分析，但成本高于血清學(xué)檢查和13C-UBT且屬于侵入性檢查，不適用于群體大規(guī)模篩查。HpSA檢測屬于非侵入性檢查，成本也較低，但由于需處理糞便，臨床應(yīng)用較少[23]，缺乏相應(yīng)的成本效果分析。

我國Hp根除治療的推薦方案為PPI+鉍劑+2種抗菌藥物，常用抗菌藥物包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等[3]，多數(shù)國產(chǎn)藥品價格低廉。王倩等[24]2003年的研究應(yīng)用Markov模型估計Hp篩查的遠期效果和費用，結(jié)果顯示在30～40歲人群中進行一次性血清學(xué)篩查并應(yīng)用鉍劑+青霉素+甲硝唑三聯(lián)療法治療2周，可減少16.6%的胃癌發(fā)生，每減少1例胃癌的費用為10 405元(95% CI: 4 238～27 727)。但經(jīng)濟學(xué)研究背景和研究結(jié)果隨社會發(fā)展而發(fā)生巨大變化，現(xiàn)階段國內(nèi)大規(guī)模篩查并根除Hp預(yù)防胃癌的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價資料尚少。針對不同國家人群計算預(yù)防1例胃癌需根除Hp的例數(shù)，即需治療例數(shù)(number need to treat, NNT)，胃癌低危人群如美國人，男性NNT=163(103～1 111)，女性NNT=245(154～1 666)；胃癌高危人群如中國人，男性NNT=15(10～103)，女性NNT=24(15～161)[11]。參照WHO提出的預(yù)防1例惡性腫瘤費用閾值低于人均GDP的3倍為可以接受[25]，中國男性每根除15例Hp可預(yù)防1例胃癌，2017年中國人均GDP為59 660元[26]，結(jié)合我國Hp現(xiàn)癥感染率約為50%，篩查并根除15例Hp的成本據(jù)估計遠低于3倍人均GDP，且根除Hp還可減少Hp相關(guān)消化不良、消化性潰瘍等的發(fā)生，進而減少相關(guān)支出。IARC也指出，在亞洲胃癌高發(fā)國家，根除Hp預(yù)防胃癌具有成本效果優(yōu)勢[27]。需指出的是，不同地區(qū)、不同人群的NNT差異極大，中國男性NNT范圍為10～103，即隨著NNT增至103邊緣，其成本也將增加約7倍，相當(dāng)于在低危地區(qū)推行Hp篩查與根除預(yù)防胃癌策略。此外，根除Hp預(yù)防胃癌取得效果需10～15年或更長，這段時間內(nèi)發(fā)生的通貨膨脹以及人均GDP增長對根除Hp成本的影響需進一步分析。

三、篩查并根除Hp預(yù)防胃癌決策的影響因素

1. 早期胃癌篩查方法的影響：亞太地區(qū)共識推薦對胃癌高發(fā)區(qū)(發(fā)病率大于0.02%)人群進行胃癌篩查，主要篩查手段包括血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)、胃泌素、內(nèi)鏡檢查等[28]。不同地區(qū)、不同篩查方法的成本-效果也不同，最佳胃癌篩查手段不僅要具備高敏感性和高特異性，還應(yīng)考慮其經(jīng)濟學(xué)成本和效果。

2016年一項應(yīng)用Markov模型、針對新加坡華人胃癌篩查的研究[29]顯示，在50～69歲的新加坡華人中進行上消化道內(nèi)鏡檢查篩查胃癌，無癌前病變者每2年接受1次內(nèi)鏡檢查，有癌前病變者每年接受1次內(nèi)鏡檢查，每年內(nèi)鏡篩查的增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)為34 200 美元/QALY，與新加坡的消費意愿(willing-ness-to-pay, WTP)44 000美元/QALY相比具有成本效果優(yōu)勢。2009年發(fā)表的一項美國上消化道惡性腫瘤內(nèi)鏡篩查研究[30]結(jié)果顯示，對在初級醫(yī)療機構(gòu)就診、已排除報警癥狀的2 741例消化不良患者進行胃鏡篩查，如將篩查年齡閾值設(shè)定為50歲，一次檢查成本計為500美元，則發(fā)現(xiàn)一例上消化道惡性腫瘤的成本為82 900美元(95% CI: 35 714～250 000)，這一成本仍然是非常高的。在低收入地區(qū)，對大量無癥狀人群進行內(nèi)鏡篩查以發(fā)現(xiàn)早期胃癌，將帶來更大的經(jīng)濟負擔(dān)。

聯(lián)合不同方法篩查胃癌可能有助于提高效益。日本一項關(guān)于ABC法(血清PG+Hp抗體檢測)初篩+高危人群胃鏡篩查的成本效果分析顯示，與每年1次內(nèi)鏡篩查相比，ABC法篩查+根除Hp+內(nèi)鏡監(jiān)測的效果更好(18.16 QALY對18.30 QALY)，成本也更低(64 074美元/年對64 489美元/年)[31]。2016年《Gut》發(fā)表的美國人群中PG、內(nèi)鏡和Hp篩查三項胃癌篩查手段的比較研究[32]則顯示PG篩查最具成本效果優(yōu)勢，在50歲人群中，可減少26.4%的胃癌發(fā)生，ICER為105 400美元/QALY，在吸煙者中ICER更是降至76 000美元/QALY，均低于2017年美國人均GDP(60 000美元)的3倍，具有成本效果優(yōu)勢。但該研究中Hp篩查僅能減少0.2%的胃癌發(fā)生，與既往研究結(jié)論不同。在山東省臨朐縣進行的一項血清PG初篩+高危人群胃鏡檢查與直接胃鏡篩查的對照研究[33]發(fā)現(xiàn)，直接胃鏡篩查方案檢出胃癌的能力是血清PG初篩+高危人群胃鏡檢查方案的2.83倍(95% CI: 1.34～5.98)，對高級別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌的檢出能力是后者的2.12倍(95% CI: 1.12～4.02)，但聯(lián)合篩查能否保證有效的檢出率有待更多研究證實。遼寧省莊河地區(qū)一項胃癌篩查研究[34]針對40～69歲高危人群進行血清PG、胃鏡和病理檢查，并對篩查陽性者及時進行治療，2008—2013年間共篩查9 328人，篩查費用共計2 432 160元，平均篩查1例費用為260元；陽性病例共56例，其中高級別上皮內(nèi)瘤變19例，早期胃癌25例，進展期胃癌12例，篩查出1例高級別上皮內(nèi)瘤變/早期胃癌的成本為55 276 元，這一數(shù)據(jù)同樣低于2013年我國人均GDP的3倍，與不進行早期胃癌篩查相比，具有成本效果優(yōu)勢。因此，推廣篩查并根除Hp預(yù)防胃癌也需考慮競爭措施的影響，需進行更科學(xué)的成本效果分析，并考慮兩種篩查措施帶來的不同臨床結(jié)果。選擇合適的人群進行Hp篩查可能是較好的解決途徑之一。Brenner等[35]在德國進行的一項Hp感染和胃癌家族史與胃癌風(fēng)險關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與胃癌家族史呈正相關(guān)，兩者均獨立與胃癌發(fā)生相關(guān)，且有胃癌家族史的CagA陽性Hp感染者胃癌發(fā)生風(fēng)險是無家族史Hp陰性者的8.2倍(95% CI: 2.2～30.4)，提示在有胃癌家族史的人群中篩查并根除Hp預(yù)防胃癌效率更高。

2. 耐藥性、再感染和不良事件的影響：Hp耐藥性增加是根除Hp預(yù)防胃癌決策的挑戰(zhàn)之一?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》指出，鉍劑四聯(lián)方案的根除率均可達到85%～94%[3]。然而，隨著甲硝唑、克拉霉素、氟喹諾酮類耐藥菌株的增加，根除Hp將承受更大的經(jīng)濟負擔(dān)。近年來，根據(jù)藥敏試驗等選擇Hp根除治療方案逐漸進入臨床應(yīng)用，個體化治療可能是未來Hp根除治療的方向，但細胞色素P450(CYP)酶等基因多態(tài)性檢查增加的支出以及耐藥減少帶來的獲益需進一步研究驗證，尤其是在篩查-治療預(yù)防胃癌的策略中。

Hp根除后的再感染率也將影響保險覆蓋以及是否根除Hp的衛(wèi)生決策。一項納入132個研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，全球Hp根除后年復(fù)發(fā)率為4.3%(95% CI: 4～5)，年再感染率為3.1%(95% CI: 2～5)，年再燃率為2.2%(95% CI: 1～3)，復(fù)發(fā)率與國家人口發(fā)展指數(shù)(human development index, HDI)呈顯著負相關(guān)，并與Hp感染率直接相關(guān)[36]。但根除Hp可降低33%～47%的胃癌發(fā)生風(fēng)險[8,10]，這一數(shù)據(jù)已將Hp再感染的不利影響考慮在內(nèi)，如不存在再感染，胃癌風(fēng)險降幅會更高。因此，在明確根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險的前提下，再感染率帶來的影響是比較小的。

根除Hp還應(yīng)考慮治療相關(guān)不良事件的影響，不良事件將增加治療人群的支出，還會降低用藥依從性，但大多數(shù)衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價研究未考慮這一因素。早期一項多中心臨床研究[37]提示，含PPI的Hp根除治療一線三聯(lián)方案，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高低不等，但均較輕微，很少有危及生命的不良事件發(fā)生。二線和三線方案相關(guān)不良事件會多一些，包括與氟喹諾酮類藥物相關(guān)的跟腱炎、肝毒性等[38]。山東省臨朐縣進行的根除Hp預(yù)防胃癌的隨機對照臨床研究[39]已于2013年完成四聯(lián)Hp根除治療，方案包含枸櫞酸鉍+奧美拉唑+四環(huán)素+甲硝唑，療程為10 d，根除治療組Hp根除率達72.9%，無一例嚴重不良事件發(fā)生。有研究[40]發(fā)現(xiàn)Hp根除后可影響胃酸水平，也有研究[12]報道Hp根除后會增加胃食管反流發(fā)生，進而增加未來長期PPI的應(yīng)用。根除Hp對胃腸道微生態(tài)的影響近年也備受關(guān)注，抗菌藥物和PPI使用所致黏膜菌群改變的長期影響未知[41-42]。

四、結(jié)語

根除Hp預(yù)防胃癌有助于降低胃癌相關(guān)經(jīng)濟支出，同時可減少Hp相關(guān)腹部不適、消化不良、消化性潰瘍等導(dǎo)致的支出，取得較好的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。改變醫(yī)師和人群觀念是篩查并根除Hp決策推行中的一部分工作，Hp的耐藥問題、根除治療相關(guān)不良事件、胃癌篩查措施的競爭等是影響該決策的重要因素。選擇合適的人群(胃癌高發(fā)區(qū)、胃癌高危人群)進行篩查，血清Hp抗體、PG等指標(biāo)初篩聯(lián)合高危人群內(nèi)鏡監(jiān)測可能是突破口之一。